骨骼是实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤常见的受累部位之一，骨骼受累带来的骨痛、病理性骨折等骨相关事件（SRE）不仅显著缩短患者生存时间，而且严重影响生活质量。地舒单抗是目前国内首个且唯一的核因子 κB 受体活化因子配体 (RANKL)特异性骨靶向单克隆抗体，可特异性结合 RANKL，抑制破骨细胞的分化/增殖/存活，打破癌症骨转移的“恶性循环”过程，从而抑制骨转移肿瘤生长[1]。目前，地舒单抗国内获批适应症包括骨巨细胞瘤、实体肿瘤骨转移、多发性骨髓瘤等，积累了诸多临床研究以及真实世界研究证据。
北京积水潭医院骨与软组织肿瘤诊疗研究中心 主任
主任医师，教授、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会 副主任委员
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会 前任主任委员
北京医学会骨科分会骨肿瘤学组 组长
国际保肢协会（ISOLS）中国区唯一Board Member
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会（CACA）理事
《中国骨与关节杂志》副总编辑
中华医学会骨科分会骨肿瘤专业组 副组长
中国医师协会骨科分会骨肿瘤专业组 副组长
亚太骨与软组织肿瘤学会（APMSTS）常务理事
东亚骨与软组织肿瘤协作组（EAMOG）前主席、常务理事
原发灶治疗缓解，骨相关事件仍然会发生
骨骼是晚期恶性肿瘤常见的转移部位，仅次于肺与肝，肿瘤转移到骨组织与转移到其他器官是一样的性质，但由于骨骼是人体重要的承重和运动器官，具有独特的骨解剖和生理病理状况，因此，骨转移在症状表现和对患者预后影响方面相比其他远处转移具有显著不同，比如相比内脏转移，骨转移患者生存期相对较长；症状出现较早且较重[2]。
恶性肿瘤转移到骨组织时，骨质破坏，可引起一系列骨相关事件（SRE），如癌性骨疼痛、骨折、高血钙、脊髓及神经根压迫、骨髓功能下降等，不仅可导致患者身体功能严重损伤甚至残疾，大大降低生活质量，而且会导致死亡风险升高。而原发肿瘤的治疗方案仅能杀灭恶性肿瘤细胞，并不能从根本上修复破坏的骨质，若不给予针对性治疗，SRE 发生比例依然较高。据研究显示，骨转移患者一旦发生 SRE，生存期将显著缩短，达 50%；若合并严重 SRE，如高钙血症、病理性骨折、脊髓压迫等，患者生存期将进一步缩短[3]。
图1骨转移患者发生SRE后中位生存期[4,5]
独特作用机制，地舒单抗为骨转移治疗带来新选择
随着技术的不断发展，研究者发现，RANK-RANKL 通路在破骨细胞生物学中的重要作用。而地舒单抗可高亲和性/特异性结合 RANKL，抑制破骨细胞的分化/增殖/存活，彻底打破癌症骨转移的“恶性循环”过程，从而抑制骨转移肿瘤生长[1]。基于在临床研究中的良好表现，地舒单抗于 2020 年 11 月 20 日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于实体瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者的治疗，为我国肿瘤骨转移患者提供了新的治疗选择。
地舒单抗作用机制
确诊骨转移后应尽早使用，联合治疗或为未来研究方向
大多数实体肿瘤骨转移患者在确诊后 3 个月内发生 SRE [6]，而且一旦患者发生 SRE，则后续 SRE 风险显著增加。大型回顾性研究表明，相比 3 个月以后启动治疗的患者，骨转移确诊后 3 个月以内启动骨改良药物治疗的患者 SRE 发生率显著降低达 10 倍（42.3% vs4%）[7]。3 项关键 III 期临床试验汇总分析显示，相比唑来膦酸，地舒单抗可显著延缓首次出现 SRE 的时间达 8.2 个月（27.7 vs 19.5 个月），首次 SRE 发生风险降低 17%（HR 0.83, 95%CI：0.76-0.90，P<0.001）[8]，同时患者生存期和生活质量也得以明显改善[9]。目前，欧洲医学肿瘤学会 (ESMO)、美国国家综合癌症网络（NCCN）和中国指南均建议一旦确诊恶性骨转移就应开始骨改良药物治疗[7]。
近年来随着更多的骨转移患者接受地舒单抗治疗，由于这部分患者也会同时接受抗肿瘤治疗。于是，抗肿瘤药物和地舒单抗在联合使用中是否能进一步提高患者的生存获益，引起了很多临床医生观察的兴趣。有基础研究显示，肿瘤微环境和局部淋巴结表达 RANK/RANKL[10]，而RANKL 抑制剂可阻断 RANKL/RANK 通路，增加 T 细胞浸润，从而解除由于RANKL/RANK过表达引起的免疫抑制[11]。2021 年第 22 届世界肺癌大会（WCLC）上公布的一项研究显示[12]，对于高骨转移负荷（≥3 处骨转移）非小细胞肺癌（NSCLC）患者来说，BTA 联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可显著改善生存——mOS 为 3.5 vs 7.8 个月(P=0.01)，mPFS 为1.8 vs 2.6 个月（P=0.002），提示 ICIs 和 RANKL 抑制剂之间可能存在一定的协同作用。
高骨转移负荷患者接受地舒单抗治疗患者生存曲线
此外，在多发性骨髓瘤领域，一项 3 期临床研究探索性分析显示[13]：与唑来膦酸相比，地舒单抗治疗可显著改善多发性骨髓瘤患者 PFS（46.1 vs 35.7 个月，HR=0.65，95%CI0.49-0.85，P = .002），且该获益在基于 PI 三联疗法（如环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松[CVd]、硼替佐米-沙利度胺-地塞米松[VTd])或基于硼替佐米（无 IMiD）诱导方案（如 CVd 或硼替佐米-地塞米松[Vd]）患者中最为明显，提示硼替佐米和地舒单抗之间存在潜在的协同作用。未来地舒单抗联合靶向、免疫治疗方案值得进一步探索。
期待地舒单抗新适应症成功纳入医保，为更多患者带来获益
随着临床应用的愈加广泛，如何使更多患者“用得上药、用得起药”成为医生和患者关注的重点问题。目前，地舒单抗骨巨细胞瘤适应症已成功纳入 2020 医保目录，自 2021 年3 月起患者仅需每月皮下注射一支，即月治疗费用为 1060 元。地舒单抗将继续参加 2022年医保谈判，期待地舒单抗骨巨细胞瘤适应症成功续约医保，实体瘤骨转移和多发性骨髓瘤新增适应症亦能纳入医保，使更多符合适应症的患者享受到创新药物治疗带来的获益。
1.Ning Zhang, Zong-Kang Zhang, Yuanyuan Yu, et al. Pros and Cons of Denosumab Treatment for Osteoporosis and Implication for RANKL Aptamer Therapy. Front. Cell Dev.Biol., 14 May 2020.
2.陈晓钟，张鸿未. 骨转移瘤的临床研究进展. 中国肿瘤. 2006;15(3):183-186.
3.北京医学奖励基金会，等.肺癌骨转移诊疗专家共识(2019 版). 中国肺癌杂志.2019.22(4):187-207.
4.Yang M, et al. Discov Med. 2019;27(149):211-220.
5.Tsuya A, et al. Lung Cancer. 2007;57(2):229-32
6.Debajyoti Bhowmik, et al.Curr Med Res Opin . 2019 Mar;35(3):513-523.
7.Yang Y, et al. A multicenter, retrospective epidemiologic survey of the clinical features and management of bone metastatic disease in China. Chin J Cancer. 2016 Apr 25;35:40.
8.Lipton A, et al. Eur J Cancer. 2012;48(16):3082-3092.
9.Thomas Brodowicz, et al. Early identification and intervention matters: A comprehensive review of current evidence and recommendations for the monitoring of bone health in patients with cancer. Cancer Treatment Reviews.Volume 61, December 2017, Pages 23-34
10.Ahern E, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Nov;15(11):676-693.
11.Gómez-Aleza C, et al. Nat Commun, 2020, 11: 6335.
12.S. Manglaviti, et,al. #637 Bone-targeted agents improve survival in advanced non-small-cell-lung cancer patients with high bone tumor burden treated with immune-checkpoint inhibitors. 2021 World Conference on Lung Cancer. September 8-14, 2021.
13.Terpos E, et al. Denosumab compared with zoledronic acid on PFS in multiple myeloma: exploratory results of an international phase 3 study. Blood Adv. 2021 Feb 9;5(3):725-736.
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