1. 卡马替尼治疗 MET 14 外显子突变非小细胞肺癌的真实世界经验(RECAP) ：一个早期用药项目的回顾性分析[1]
Real-world experience with capmatinib in MET exon 14-mutated non-small cell lung cancer (RECAP): a retrospective analysis from an early access program.
Illini O, Fabikan H, Swalduz A, et al.
Therapeutic advances in medical oncology
IF = 5.67
背景： 含有间质-上皮细胞转化因子(MET) 14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者接受标准治疗的预后不佳。卡马替尼是一种选择性 MET 抑制剂，早期试验显示该药对此类患者具有良好的疗效。
方法： 本研究对2019年3月至2021年12月期间在早期用药项目中接受卡马替尼治疗的非小细胞肺癌患者进行了回顾性、国际、多中心的有效性和安全性分析。
结果： 纳入分析的数据来自81例接受卡马替尼一线或后线治疗的MET 14外显子突变的晚期非小细胞肺癌患者。中位年龄为77岁（48-91岁），56%为女性，86%为Ⅳ期疾病，27%存在脑转移。整体人群的客观缓解率（ORR）为58%（95%CI，47-69），初治患者的ORR为68%（95%CI，50-82），经治患者的ORR为50%（95%CI，35-65）。整体人群的中位无进展生存期（mPFS）为9.5 个月（95%CI，4.7-14.3），初治患者的mPFS为10.6 个月（95%CI，5.5-15.7），经治患者的mPFS为9.1个月（95%CI，3.1-15.1）。中位随访 11.0 个月后，整体人群的中位总生存期为 18.2 个月（95% CI，13.2-23.1）。在有可评估的脑转移病灶的患者中（n = 11），颅内ORR为46%（95%CI，17-77）。卡马替尼的安全性可控。 ⩾ 3级的治疗相关不良事件包括外周水肿（13%）、肌酐升高（4%）和肝酶升高（3%）。
结论：卡马替尼对MET 14外显子跳跃突变的患者具有持久的全身及颅内疗效，整体安全性可控。该真实世界分析结果验证了之前所报告的II期数据。
点评专家
解放军总医院肿瘤医学部肿瘤内科副主任
美国MD Anderson癌症中心访问学者
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会副主任委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专委会常务委员、秘书长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常务委员
MET 14外显子跳跃突变是一种独立的致癌驱动基因，在NSCLC中的发生率约为3%-4%[2]。多项研究表明，MET ex14跳跃突变是一个独立的预后因素，与野生型相比，预示着更差的生存期[3-4]。MET ex14跳跃突变的检测应作为肺癌精准治疗的重要组成部分，NCCN指南，ESMO指南，CSCO指南均推荐广泛的分子图谱检测来识别肺癌驱动突变，包括EGFR, ALK, BRAF, MET ex14等。
针对MET ex14跳跃突变的靶向药物发展迅速，如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼等均已在国外或国内获批相关适应症，其中卡马替尼作为国际创新药物目前也已落地中国博鳌及粤港澳大湾区。关于卡马替尼，其前瞻性、全球多中心的注册临床研究GEOMETRY Mono-1在2022年欧洲肺癌大会（ELCC）更新了卡马替尼在MET ex14跳突初治患者队列的数据，盲态独立审查委员会（BIRC）评估一线治疗ORR为68.3%（95% CI：55.0，79.7），mPFS为12.5个月（95% CI：8.3，18.0），mOS为25.5个月（95% CI：15.2，NE）[5]。卡马替尼在MET ex14跳突经治患者中同样显示优异疗效，2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的后线数据显示，ORR为44%（95% CI：34.1，54.3），mPFS为5.5个月（95% CI：4.2，8.1）[6]。 本文报道的RECAP分析，评估了卡马替尼在真实世界中的疗效和安全性。迄今为止，这也是已发表的关于卡马替尼治疗MET ex14跳突晚期NSCLC的最大回顾性数据集。尽管与GEOMETRY Mono-1试验中招募的患者相比，RECAP分析中患者的基线条件更差，31%的患者ECOG评分≥2 (vs. 1%)，中位年龄更高(77 vs. 71岁)，脑转移的患者比例更大(初治组27% vs. 11%，经治组27% vs. 16%)，但RECAP分析发现卡马替尼真实世界的疗效数据与GEOMETRY Mono-1试验的结果高度一致：初治患者队列的ORR为68%（ vs. 68.3%），DCR为84% （vs. 96%），mPFS为10.6个月 （vs.12.5个月），mOS未达到（vs. 25.5个月）；经治患者队列的ORR比GEOMETRY Mono-1经治队列高（50% vs. 44%），mPFS更长（9.1个月 vs. 5.5个月）。在RECAP分析人群中，同样观察到卡马替尼令人鼓舞的颅内活性。在有可评估的脑转移病灶的患者中（n=11），icORR达到46%(包括18%CR)，icDCR为91%。此外，在RECAP分析中，脑转移患者的mPFS与总体人群相似（9.1个月 vs. 9.5个月）。这些结果与GEOMETRY Mono-1中颅内应答结果相当（icORR为54%，icDCR为92%）[6]。
在RECAP分析中，没有报道新的不良事件。23%的患者报告了3/4级治疗相关的不良事件（TRAE），包括外周水肿（13%），肌酐升高（4%）和肝酶的升高（3%）等。最常见的TRAE是外周水肿，发生率为48%。卡马替尼显示出可管理的安全性。
基于GEOMETRY Mono-1优异的阳性结果，NCCN指南将卡马替尼作为MET ex14突变晚期非小细胞肺癌患者的一线优先推荐[7]。RECAP分析也进一步在真实世界中验证了卡马替尼的有效性和安全性。目前卡马替尼已在全球多个国家和地区获批，随着卡马替尼在海南博鳌和粤港澳大湾区的可及，越来越多的中国患者可以同步接受卡马替尼治疗。同时，卡马替尼针对METex14跳突的中国注册临床研究也正在入组招募中（附文末），我们期待卡马替尼能够早日在中国获批，造福更多的中国患者。
2. KontRASt-01：JDQ443治疗晚期KRAS G12C突变实体瘤患者的Ib/II期剂量递增研究[8]
KontRASt-01: A phase Ib/II, dose-escalation study of JDQ443 in patients with advanced, KRAS G12C-mutated solid tumors
Daniel SW Tan, Toshio Shimizu, Benjamin Solomon, et al.
2022 AACR
背景：约13%的非小细胞肺癌（NSCLC）和超过4%的其他实体瘤发生KRAS G12C致癌突变。JDQ443 是一种选择性共价、口服起效的、研究性 KRAS G12C 抑制剂，在开关 II 环下结合，将 KRAS G12C 不可逆地稳定在非活性GDP 结合状态。
方法：KontRASt-01是JDQ443作为单一疗法或与TNO155（SHP2抑制剂）和/或替雷利珠单抗（抗PD-1单克隆抗体）联合使用的一项Ib/II期、开放标签、多中心、剂量递增和剂量扩大试验。关键入选标准：晚期KRAS G12C突变实体瘤；既往接受过标准治疗；年龄≥18岁；ECOG PS 0-1。在这里，我们介绍了JDQ443单药治疗剂量递增的初步结果。
结果： 39名患者接受了JDQ443 不同剂量水平的治疗：200 mg QD（n=10）、400 mg QD（n=11）、200 mg BID（n=11）和300 mg BID（n=7）。中位年龄为60岁，中位既往治疗线为3（范围1-7），包括非小细胞肺癌（n=20），结直肠癌（n=16）及其他实体瘤（n=3）患者。在所有剂量组中，大多数TRAE为1-2级，≥3级的AE发生率为12.8%，无4级或5级AE，其中在推荐剂量200 mg BID组中，无3级及以上AE发生。最常见的TRAE为疲劳（30.8%）、恶心（17.9%）及水肿（15.4%）。对于20名非小细胞肺癌患者，RECIST 1.1的ORR（确认完全缓解或部分缓解）在所有剂量水平组为45.0%（9/20），在推荐剂量200 mg BID组为57%（5/7）。
结论：JDQ443是一种新型KRAS G12C抑制剂，具有抗肿瘤活性，且剂量递增安全性可接受，在肺癌患者中初显疗效，相关研究正在入组中。
点评专家
云南省肿瘤医院姑息医学科综合科主任
云南省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主委
云南省转化医学学会胸部肿瘤专业委员会副主委
云南省转化医学学会肿瘤转移分会主委
中国呼吸肿瘤协作组云南分会副主委
中国抗癌协会支持专业委员会骨髓保护学组副组长
中国抗癌协会热疗专委会云南分会主委、中国抗癌协会癌症康复与姑息委员会常委
中国康复医学会慢病专委会常委
云南省肺癌防治协会分子靶向专委会常委
云南省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会常委
云南省肺癌防治联盟委员 云南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
云南省医师协会呼吸专业委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤患者静脉血栓防治指南、CSCO SCRC CRPC骨髓抑制规范化管理项目专家组成员、CSCO化放疗骨髓抑制指南编写专家，发表SCI论文17篇，获云南省科技进步二等奖云南省卫生科技进步奖等， iPrecision medicine 杂志副主编
KRAS突变广泛存在于各种实体瘤中，其中KRAS G12C突变最常见，约占KRAS突变的44%。在NSCLC患者中，KRAS G12C突变在西方国家患者的发生率约13%，在亚洲约为3%-5%[9]。自上个世纪80年代初发现KRAS基因后，因为一直没有找到针对KRAS基因的靶向药，KRAS曾经被认为是“不可成药”的癌症靶点。随着KRAS G12C抑制剂sotorasib获得FDA的批准用于治疗KRAS G12C突变的经治NSCLC患者，自此打破了KRAS靶点“不可成药”的魔咒，掀起了KRAS G12C靶向药物的研究热潮。
除sotorasib之外，还有多个KRAS G12C抑制剂正在研发中，其中就包括研发速度处于前列的JDQ443。JDQ443是一种高选择性和高生物活性的KRAS G12C抑制剂，它以一种新的结合方式（GDP-bound）与KRAS G12C蛋白的口袋结合，避免与95位的组氨酸残基发生直接相互作用，使KRAS G12C处于失活状态，从而抑制其下游通路的过度激活，起到抑瘤作用[10]。今年AACR大会上公布了JDQ443单药后线治疗KRAS G12C突变的实体瘤患者的Ib/II期研究，研究结果显示对于接受不同剂量的JDQ443治疗的39例患者中，大多数TRAE为1-2级，无4级和5级AE发生，对于接受JDQ443 200mg BID（单药推荐剂量）治疗的11例患者来说，无3级及以上AE发生，常见的AE包括疲乏、恶心、水肿等，可见JDQ443的安全性是十分可控的。在疗效方面，对于接受200mg BID的7例NSCLC患者来说，ORR高达57%。对于20例接受任何剂量的JDQ443的NSCLC患者来说，ORR也能达到45%，而既往报道的sotorasib、adagrasib等KRAS G12C抑制剂后线治疗NSCLC患者的ORR大约都在40%左右[11,12]，而JDQ443能够达到57%的ORR还是非常不错的，基于优异的疗效和良好的安全性，JDQ443的推荐剂量为200mg BID。但目前样本量较小，还需要进一步扩大样本量进行验证，期待JDQ443更大样本量的数据报道能带给我们更多惊喜。
此外，为提高疗效，KRAS G12C抑制剂的联合治疗也是重要的探索方向，JDQ443联合PD-1抑制剂tislelizumab以及联合SHP2抑制剂TNO155的研究也在进行中。SHP2是一款蛋白酪氨酸磷酸酶，连接生长因子、细胞因子、整合素信号与下游RAS/MAPK信号通路，调节细胞增殖和生存，前期动物试验提示KRAS抑制剂与SHP2抑制剂联合有协同抗瘤作用。在今年的AACR大会上，也公布了1例入组JDQ443联合TNO155研究的患者数据，该KRAS G12C突变的十二指肠乳头状癌患者在接受JDQ443联合TNO155的治疗后，目标病灶最长直径总和减少44.2%，达到了PR，证明了JDQ443和TNO155具有显著的协同抗瘤作用，是比较有潜力的探索方向，也期待该联合治疗更多的临床研究数据的公布，能为KRAS G12C突变的NSCLC患者带来更长久的生存获益。
3. Adagrasib治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌[13]
Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRAS(G12C) Mutation
änne PA, et al.（通讯作者：Spira, A. I.）
The New England journal of medicine
IF = 70.67
背景：adagrasib是KRAS G12C抑制剂，能够不可逆且选择性地与KRAS G12C结合，将其锁定在非活性状态。在I～II期KRYSTAL1研究的I～Ib期部分，adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。
方法：在一个登记系统2期队列中，我们评估了将adagrasib（每日2次，每次口服600 mg）用于既往接受过铂类化疗或者抗程序性死亡受体1或程序性死亡受体配体1疗法的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。主要终点是通过盲法独立集中审核方式判定的客观缓解率。次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。
结果：截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；98.3%既往接受过化疗和免疫治疗两种治疗。在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解。中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2～13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7～8.4）。截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2～19.2）。在33例既往接受过治疗且稳定的中枢神经系统转移患者中，颅内经确认的客观缓解率为33.3%（95% CI，18.0～51.8）。97.4%的患者发生了与治疗相关的不良事件，1级或2级发生率为52.6%，3级或更高级别发生率为44.8%（包括2起5级事件），6.9%的患者因与治疗相关的不良事件而停药。
结论：在既往接受过治疗的KRAS G12C突变的NSCLC患者中，adagrasib显示出临床疗效，并且无新的安全信号（由Mirati Therapeutics资助，在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03785249）
4. Poziotinib治疗EGFR外显子 20突变NSCLC：临床疗效、耐药机制以及插入位置对药物敏感性的影响[14]
Poziotinib for EGFR exon 20-mutant NSCLC: Clinical efficacy, resistance mechanisms, and impact of insertion location on drug sensitivity
Elamin YY, et al.（通讯作者：Heymach, J. V. ）
Cancer cell
IF = 23.916
我们报告了一项针对50例EGFR 20号外显子发生点突变或插入的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的II期研究，并采用poziotinib (NCT03066206)进行治疗。该研究达到了主要终点，经研究者和盲法独立评估确认的客观反应率（ORRs）分别为32%和31%，中位无进展生存期为5.5个月。利用临床前研究、计算机模拟和分子动力学模拟，我们发现，poziotinib的敏感性高度依赖于插入位置，近环插入（氨基酸A767至P772）比远环插入更敏感，这一观察在临床上得到证实，近环与远环的ORRs分别为46%和0%（P = 0.0015）。推测获得性耐药的机制包括EGFR T790M、MET扩增和上皮-间质转化（EMT）。我们的数据表明，poziotinib在EGFR 20号外显子突变的NSCLC患者中具有活性，但该活性受到插入位置的影响。
5. 剖析KRAS(G12D)突变非小细胞肺癌的临床病理、基因组和免疫表型的相关性[15]
Dissecting the clinicopathologic, genomic, and immunophenotypic correlates of KRAS(G12D) mutated non-small cell lung cancer
Ricciuti B, et al.（通讯作者：Luo, J）
Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology
IF = 14.196
背景：等位基因特异性KRAS抑制剂是一类新兴的抗肿瘤治疗方法。KRAS突变（KRAS(MUT)）的非小细胞肺癌（NSCLCs）表现出异质性结果，这是由共同突变形成的潜在生物学的差异所决定的。与KRAS（G12C）NSCLC相比，KRAS-G12D NSCLC与少/从不吸烟状态相关，并且基本上没有特征。
方法：在Dana-Farber癌症研究所（DFCI）、纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）、MD安德森癌症中心（MDACC）和帝国理工学院（ICL）收集到携带KRAS突变的NSCLC患者的临床病理和基因组信息。从DFCI中收集可用组织的样本中进行CK7、PD-1、PD-L1、Foxp3和CD8的多重免疫荧光检测。根据KRAS突变亚型分析了PD-（L）1 +/-化疗的临床结果。
结果：2,327例KRAS突变（KRAS(MUT)）的NSCLC患者中，15%（n=354）携带KRAS（G12D）突变。与KRAS（非G12D）NSCLC患者相比，KRAS（G12D）NSCLC患者的吸烟指数（py）较短（中位数分别为22.5py vs 30.0py，P<0.0001），并且从不吸烟者较多（22% vs 5%，P<0.0001）。与KRAS（非G12D）NSCLC患者相比，KRAS（G12D）NSCLC患者的PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）较低（中位数1% vs 5%，p<0.01），肿瘤突变负荷（TMB）较低（中位数8.4 vs 9.9 mt/Mb，p<0.0001）。样本的多重免疫荧光结果表明，KRAS(G12D)的瘤内和总CD8(+)PD1(+)T细胞较低（p<0.05）。在850例接受PD-(L)1治疗的晚期KRAS(MUT)NSCLC患者中，与KRAS（非G12D）相比，KRAS(G12D)与较差的客观缓解率（15.8% vs 28.4%，p=0.03）、无进展生存期（PFS HR 1.51 [95%CI 1.45-2.00]，p=0. 003）和总生存期（OS HR 1.45 [1.05-1.99], p=0.02）相关，但仅限于接受PD-（L）1单药治疗，而非免疫联合化疗治疗（ORR 30.6% vs 35.7%，p=0.51；PFS HR 1.28 [95%CI 0.92-1.77], p=0.13；OS HR 1.36 [95%CI 0.95-1.96], p=0.09）。
结论：与其他KRASmut NSCLC相比，KRAS(G12D) NSCLC具有明显的临床、基因组和免疫学特征，对PD-(L)1抑制剂的预后较差。针对KRAS（G12D）肺癌的药物开发必须考虑到这些差异。
卡马替尼METex14跳突临床研究具体入组信息可参考药物临床试验登记与信息公示平台(CTR20210057)
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