近日,基于CheckMate-577 和 CheckMate-648 研究的成功数据，纳武利尤单抗获中国国家药品监督管理局批准，新增食管癌一线和辅助治疗适应证。CheckMate-577研究首次明确了免疫治疗在食管癌术后辅助治疗中的价值，纳武利尤单抗是全球首个目前唯一获批的食管癌免疫辅助疗法，填补了临床指南中的重大空白。
「先锋食刻——食管免疫胸外之声」特别邀请到四川省肿瘤医院的韩泳涛教授、中国医学科学院肿瘤医院的王镇教授、中山大学肿瘤防治中心的罗孔嘉教授，就CheckMate-577研究最新公布的数据对食管癌治疗格局的影响、现阶段食管癌治疗痛点以及食管癌免疫治疗未来发展方向进行探讨。
韩泳涛教授对CheckMate-577研究进行整体回顾，并就食管癌的诊疗现状、治疗难点及临床未被满足的治疗需求与王镇教授、罗孔嘉教授展开了深入探讨。韩教授认为，CheckMate-577研究设计科学严谨，为食管癌患者术后辅助治疗带来了新的选择。纳武利尤单抗新适应证的获批进一步解锁食管癌免疫治疗新的模式，期待未来针对中国人群特点更多真实世界治疗探索。
王镇教授表示CheckMate-577研究的成功为综合治疗模式下打破食管癌治疗瓶颈迈开了关键一步，带来了新的希望。其不仅取得了免疫治疗在食管癌辅助治疗领域的首个重要成果，也为局部晚期食管癌辅助治疗提供了新的证据支撑。针对潜在可切除或不可切除的局部进展期食管癌患者，纳武利尤单抗带来了转化治疗的新机会，期待免疫治疗新方案为患者带来更好的生存。
罗孔嘉教授认为CheckMate-577研究引领食管癌治疗进入新的境界，为新辅助治疗非病理学完全缓解（pCR）患者带来了真正获益，并且该研究也进一步证实了免疫治疗可以有效降低食管癌远处复发转移风险。当前食管癌治疗正步入免疫治疗时代，相信随着对分子标志物研究的不断深入，食管癌的用药选择将会更加精准，患者获益也将更加显著。
快速发展与治疗瓶颈共存
CheckMate-577研究带来破局之钥
王镇教授：当前食管癌诊疗领域正处于快速发展阶段，并走向微创时代和综合治疗时代，但其间也存在一些瓶颈困扰着临床医生。例如，对于常规标准治疗不敏感的患者，其生存预后很差；对于不可切除或多站淋巴结转移的患者，目前并无更有效的方法。而此次CheckMate-577研究的成功则为突破食管癌治疗瓶颈迈出了关键一步，为食管癌患者带来了新的希望。因为在此之前，对于食管鳞癌术后辅助治疗一直未能有理想的研究结果。
对于食管癌术后辅助治疗有三大关键点，一是手术质量好。当前先进的食管癌手术技术大幅度降低了手术并发症的发生率，这使得大部分患者都能耐受术后辅助治疗。二是辅助治疗药物疗效好。三是辅助治疗要求耐受性良好，化疗耐受性差，但使用免疫单药维持则较容易实现，毒性也较低。
III期研究CheckMate-577不仅取得了免疫治疗在食管癌辅助治疗领域的首个重要成果，也为局晚期食管癌辅助治疗提供了新的高级别证据。研究显示[1]，纳武利尤单抗辅助治疗展现了良好的疗效数据，患者中位无病生存期（DFS）对比安慰剂翻倍（22.4个月 vs 10.4个月），近30个月的中位无远处转移生存期（DMFS）也十分可观，尤其是中国高发的鳞癌患者获益更明显。CheckMate-577研究的成功为食管癌患者的辅助治疗带来了新的曙光。
罗孔嘉教授：既往在以外科为基础治疗的时代，超过50%的局部晚期食管癌患者会在术后3年出现复发，为此日本学者进行了新辅助化疗或辅助化疗等相关探索，但均未获得OS阳性结果。而此次CheckMate-577研究的成功将众人的目光聚焦于新辅助治疗后非病理学完全缓解（pCR）患者的治疗探索上，为有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的术后辅助治疗带来了新的选择，即免疫维持治疗。当前食管癌治疗已经逐渐步入免疫治疗时代，随着生物标志物（biomarker）的进一步探索以及分子分型研究的深入，我们期待可以为患者综合设计出更为优秀的治疗方案并带来更好的疗效。
食管癌术后辅助治疗新曙光
CheckMate-577设计独特、疗效显著
罗孔嘉教授：对于可切除的局部晚期食管癌和胃食管连接部癌，新辅助放化疗序贯手术是目前的标准治疗方案[2]。然而，在接受此类方案治疗后，仍然有相当部分患者术后无法达到pCR，复发转移风险较高，且临床上缺乏获益证据明确的辅助治疗方案。
CheckMate-577是一项III期、随机、多中心、双盲临床研究，旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗用于新辅助同步放化疗后序贯手术，术后未达pCR的可切除局部晚期食管癌或胃食管连接部癌患者的疗效与安全性。根据CheckMate-577研究更新结果表明[1]，至少随访14个月时，纳武利尤单抗组中位DFS保持22.4个月，降低33%的疾病复发或死亡风险（对照组 10.4个月，HR=0.67)。且无论PD-L1表达如何，纳武利尤单抗辅助治疗均展现了良好的疗效数据，尤其是中国高发的鳞癌患者获益更明显。
既往食管癌术后较为常见的复发形式为锁骨上淋巴结转移或喉返神经的转移，如今随着患者生存率的提高，食管癌远处转移现象也日益凸显，诸如肝转移、脑转移，甚至皮肤转移等在临床中也并不鲜见。对于这类患者，CheckMate-577研究提供了有益的探索。在CheckMate-577研究设计中有一独特之处在于探索性终点无远处转移生存期（DMFS）的设立。CheckMate-577研究更新结果表明[1]，纳武利尤单抗组的中位DMFS为29.4个月，对照组为16.6个月，即纳武利尤单抗组可降低29%的远处转移或死亡风险（HR=0.71)。 有关DMFS研究终点的设计是既往食管癌研究中未曾提及的内容，而CheckMate-577研究中这一探索性研究终点的设计则为免疫治疗可进一步减少远处复发转移风险带来了数据支撑。
转化治疗未来可期，免疫治疗功不可没
王镇教授：转化治疗就字面理解即将原本不可切除的食管癌变成可切除，以达到延长患者生存时间目的的治疗。在食管癌放化疗治疗时代，对于单发肺转移或腹膜后淋巴结转移尚有治疗余地，但对于多站淋巴结转移或远处淋巴结转移确实并无很好的治疗方法。而随着免疫治疗时代的来临，食管癌转化治疗在临床上愈发多见，成功案例更是不胜枚举。纳武利尤单抗带来快速缩瘤的疗效，具有极大的转化治疗应用潜力。未来，免疫治疗模式或许会成为食管癌患者围手术期治疗的新选择，有望为患者争取到更多手术机会。
罗孔嘉教授：晚期食管癌一线化疗的有效率约为30%，而免疫治疗的加入后，客观缓解率提升至50%左右，甚至高达70%[2]。这使得既往晚期一线治疗失败后需要放置食管支架的患者数量急剧减少。随着免疫治疗的加入，晚期患者实现转化治疗的比例越来越高，并且临床上也发现加入免疫治疗后，肿瘤往往会回退至黏膜，这或将迎来食管癌内镜治疗的春天。
狠抓手术质量控制
中国之声唱响国际学术舞台
韩泳涛教授：食管癌手术质量关系着患者的生存获益，因而对于手术质量控制的管理始终被严格执行。当前我院食管癌微创手术比例达到90%[3]，达到国际先进水平，同时在保证肿瘤彻底切除的前提下，对于淋巴结清扫的质量控制得到全国同道的认可。其中的“秘诀”在于将术后病理进行全科室的亮相与展示，并长期坚持，只有实践才能出真知。而高质量手术也有助于高质量的临床研究。
在我还是一名年轻医生时，前辈戎铁华教授就常告诫我们，我国每年新发食管癌病例数在全球占比达50%以上[4]，食管癌是我国的高发疾病，但中国人在国际食管癌诊疗领域却鲜有话语权，原因在于中国人自己的数据缺失，未有真实数据反映我国食管癌的治疗水平。值得欣慰的是，多年来经过中国学者们的不懈努力，中国数据已经逐渐走向国际学术舞台，向世人展示中国之声。在2022年的国际食管疾病学会（ISDE）大会上四川省肿瘤医院胸外科就有8篇论文入选口头汇报（Oral），其数据均为国人的真实数据。
近年来食管癌领域重磅研究层出不穷，在手术治疗、围手术期策略、根治性放化疗、联合免疫治疗、靶向治疗和多学科治疗等领域均有令人瞩目的成果。以纳武利尤单抗为基础的治疗方案的突破，填补了食管癌免疫治疗领域的临床空白，有望重新定义食管癌系统治疗模式。CheckMate-577研究设计方案科学严谨，将现有的有效治疗措施分不同阶段给与患者，取得了很好的阳性结果，期待未来可以针对中国人群特点进一步深入研究。基于食管癌微环境分子特征设计出更加合理的治疗方案、寻找精确的分子标志物和最佳适用人群是食管癌精准免疫治疗的必由之路，期待未来有更多的突破引领食管癌精准免疫治疗，为患者带来更多希望。
四川省肿瘤医院
中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会食管癌专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会食管癌学组副组长
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会副主任委员
中国转化医学联盟胸部肿瘤外科分会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员
中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组委员
国际食管疾病协会（ISDE）会员兼中国区常委
国际食管疾病协会-中国分会（CSDE） 理事
国际胸腺瘤协作组织（ITMIG）中国协作组（CHART）委员
全国食管癌临床研究分中心负责人
全国食管癌规范化诊治培训基地负责人
国家“十二·五”、“十三·五”支撑课题四川组组长
西部放射治疗协会学术委员会委员
西部放疗协会胸部肿瘤专委会常委
四川省卫生厅学术技术带头人
四川省抗癌协会第五届食管癌专委会主任委员
四川省医学会胸心血管外科专委会常委
四川省医学会食管癌学组副组长
四川省医学会食管胃结合部肿瘤学组副组长
陕西省抗癌协会微创外科专委会常委
《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊治指南》编写副组长
《食管癌》副主编
《中国食管癌规范化诊治指南》编委
《食管癌微创外科手术教程》编委
《癌症》杂志编委
中国医学科学院肿瘤医院国家癌症中心胸外科
中国医药教育学会肺癌专业委员会委员
世界华人肿瘤医师学会胸部肿瘤专委会青年委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会委员
北京癌症防治学会食管癌专委会青委会常委
2021年首届“中国胸外科规范与创新手术巅峰展示会”全国食管（青年组）第一名
2020年人民网首届“人民好医生•金山茶花”优秀典范奖（食管癌领域）
腾讯计算机有限公司AILab医学顾问
ESTS-Ethicon Training Fellowship访问学者
欧洲胸外科学会（ESTS）会员
世界食管疾病组织（OESO）会员
中国医师学会胸外科医师分会会员
广东省医学会肿瘤学分会会员
中国抗癌协会食管癌专业分会青年会员
Annals of Translational Medicine编辑
AME-特邀学术评论员
[1] Moehler, M et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy: 14-month follow-up of CheckMate 577[EB/OL].Poster 1381P, presented at the ESMO Virtual Congress 2021, September 16-21.
[2]国家卫生健康委.食管癌诊疗指南（2022年版）[EB/OL].[2022-04-11].http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s2911/202204/a0e67177df1f439898683e1333957c74.shtml.
[3]四川省肿瘤医院.我院成功举办食管癌规范化诊疗手术直播[N/OL].[2020-07-10].https://www.haodf.com/neirong/wenzhang/8644227613.html.
[4]段纪俊,严亚琼,杨念念,等.中国恶性肿瘤发病与死亡的国际比较分析[J].中国医学前沿杂志（电子版）[J].2016,(7):17-23.
文稿：1506-CN-2202606/视频：1506-CN-2202607
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