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辅助病理技术在优化GIST靶向治疗中的作用

2022年08月25日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

2022ASCO会议已落下帷幕，但其带来的影响与热度却持续存在。

本文介绍了胃肠道间质瘤（GIST）的最新诊断流程；特别强调了辅助免疫组化和分子遗传学检测有助于基因组亚型和治疗决定，供诸位医学人士参考。

1.GIST起源、流行病学和临床表现

GIST是最常见的间质来源肿瘤，多由致癌基因KIT或PDGFRA酪氨酸激酶功能获得性突变驱动，小部分由NF1或SDH亚基基因失活驱动（图1）。多数GIST偶发于中位年龄60-65岁人群，少数见于儿童和年轻人，可能是非遗传性Carney三联征（包括副神经节瘤和肺软骨瘤）或常染色体显性Carney-Stratakis综合征（伴易感基因SDH亚基胚系突变，包括副神经节瘤）的一部分。尽管SDH缺陷GIST具有多灶性和淋巴转移倾向，但与KIT/PDGFRA突变GIST相比，临床过程通常更惰性。

图1 GIST分子亚型发生频度

20世纪90年代后确认GIST为独特类型疾病，起源于Cajal间质细胞，诊断流程、亚型、风险评估和临床治疗都取得巨大进步。基于免疫组化的形态学诊断结合分子标志物评估是GIST诊断金标准。

2.GIST的组织病理学诊断

GISTs通常表现为胃（60%）和小肠（25%）边界清晰的粘膜下或浆膜下肿块，较少发生于结肠、直肠、食道、肠系膜和网膜，具有纺锤状（70%）、上皮样（20%）或混合（10%）细胞形态。NF1相关GISTs易发生于肠道，纺锤状和多灶倾向，SDH缺陷GISTs几乎总发生于胃内，多叶或丛状结构，上皮样或混合形态，几无纯纺锤状形态。

3. 免疫组化的作用

95% GISTs表达KIT，98%表达DOG-1，80%表达PDGFRA，70%-80%表达CD34，SDHA和SDHB通常表达，但SDH缺陷GIST除外，后者特征是SDHA、SDHB、SDHC或SDHD（约占80%）功能缺失性突变，或SDHC启动子甲基化（SDHC“表观突变”，约占20%），导致SDH复合物失活。SDH任何亚基功能缺失都会导致免疫组化中SDHB表达缺失，是常规诊断SDH缺陷GISTs的有用标志物，另有部分GISTs因SDHA失活突变而发生SDHA免疫组化表达缺失。尽管机制不清，但SDH缺陷GISTs表达激活KIT。

4.原发局限性GISTs的风险分层

约30%GISTs会发生转移，因此基于切除标本的病理改变准确预测转移潜能对于确定高复发风险的局限性GIST至关重要，患者将获益于辅助性TKI伊马替尼治疗。2002年Fletcher的首个分层系统根据肿瘤大小和有丝分裂率将GISTs分为极低、低、中和高风险。2006年，Miettinen和Lasota引入改良风险分层，将解剖部位作为第三个独立因素预测GISTs进展风险。这些传统的风险分层方法不适用于SDH缺陷型GISTs，无法预测其疾病进展，60%-80%SDH缺陷型GISTs发生远处转移，无论风险如何。更准确预测SDH缺陷型GISTs进展风险和生存的分层系统有待开发。

5.GISTs的复发性分子改变及辅助基因检测

约85%GISTs排他性的携带KIT或PDGFRA基因获得性突变，二者位于4q12，编码III型受体酪氨酸激酶，可致PI3K/AKT/mTOR和RAS/MAPK激酶信号通路结构性激活。原发KIT激活突变最常累及胞内膜旁结构域（外显子11）或胞外二聚化结构域（外显子9），少数累及三磷酸腺苷结合结构域（外显子13）或活化环（17外显子）。原发PDGFRA突变常见于活化环（外显子18），尤其是密码子842，较少累及膜旁结构域（外显子12）或三磷酸腺苷结合结构域（外显子14）。已证明，特定类型突变（特别是KIT外显子9与11；KIT外显子11点突变与缺失）可预测伊马替尼KIT抑制的敏感性。某些激酶突变，如PDGFRA D842V，伊马替尼耐药，但可能对新一代TKI（如Avapritinib）有反应。KIT/PDGFRA野生型GISTs的驱动突变包括NF1、PIK3CA、BRAF、RAS突变或影响NTRK3的融合，结构性活化由KIT或PDGFRA激活的下游信号通路。基于以上，确定突变类型对中高进展风险的原发局限性GISTs做出治疗决定至关重要。GISTs的分子遗传学检测通常使用靶向NGS，可识别激活的KIT或PDGFRA酪氨酸激酶突变或其他驱动改变，对不同GISTs的治疗有指导意义。

TKI治疗期间疾病进展通常源于KIT或PDGFRA的继发突变，多发生于KIT三磷酸腺苷结合区（外显子13至14）或活化环（外显子17至18）以及PDGFRA三磷酸腺苷结合区（外显子13、14和15）。

有报道推测GISTs可能存在NTRK重排，但异常罕见。最近对8例胃肠道NTRK重排间充质肿瘤的临床病理学、免疫表型和分子分析表明，这些肿瘤的临床和形态学具有异质性，很少与GIST相关。此外泛-TRK免疫组化抗体的假阳性可发生于非NTRK融合肿瘤，特别是有神经和平滑肌分化的肿瘤，如GISTs，表明常规筛查GISTs的NTRK异常似乎并无必要，应使用大的测序组合确定KIT和PDGFRA野生型以及SDHB免疫组化阳性GISTs是否携带NTRK异常。

除了起始的KIT或PDGFRA驱动突变（可在亚厘米的GIST中检测到）外，GIST进展为临床相关肿瘤需要额外畸变，包括14q缺失MAX抑癌基因失活导致p16转录失活，22q缺失导致mTORC1抑制子DEPDC5失活，1p缺失，细胞周期调节子突变，15q缺失，X染色体的DMD失活。

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责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-Morri

2022年09月04日

邵宜

天津医科大学总医院 | 肿瘤内科

辅助免疫组化和分子遗传学检测有助于基因组亚型和治疗决定。

2022年08月29日

张德伟

黄骅市人民医院 | 放疗科

GIST是最常见的间质来源肿瘤，多由致癌基因KIT或PDGFRA酪氨酸激酶功能获得性突变驱动，小部分由NF1或SDH亚基基因失活驱动。

2022年08月25日

石常庆

沛县人民医院 | 肿瘤科

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