首页 > 文章详情

CD19嵌合抗原受体T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤后侵袭性真菌病的发生率

2022年08月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，CAR T细胞疗法彻底改变了血液恶性肿瘤 (HMs) 的治疗。自2017年以来，已有4款 CD19 CAR T细胞产品获批用于治疗复发性和难治性 (R/R) 非霍奇金淋巴瘤 (NHL)。接受 CAR T细胞治疗的患者往往存在多种免疫缺陷，可能使其更易感染。当评价CAR T细胞治疗后的感染时，重要的是要注意，根据相关的免疫缺陷，患者会经历的不同的风险期。既往抗肿瘤治疗方案、造血干细胞移植 (HCT) 失败和晚期疾病都会影响CAR T细胞治疗后患者的早期和晚期感染风险。氟达拉滨和环磷酰胺淋巴细胞耗竭化疗导致早期感染高风险伴中性粒细胞减少。其他治疗，包括用于治疗细胞因子释放综合征 (CRS) 和免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)的皮质类固醇和托珠单抗，可能会增加该早期风险。而后期风险则由CAR T细胞的脱瘤、靶向效应驱动，伴有B细胞再生障碍性贫血的延长和相关低丙种球蛋白血症。关于CAR T细胞治疗导致感染并发症受到不同机构不同实践的影响，包括不同的抗菌药物预防策略，因此这方面的数据非常有限。近日，blood advances上发表了一项研究，评估了CD19 CAR T细胞治疗非霍奇金淋巴瘤后侵袭性真菌病的发生率。

微信图片_20220823122020.jpg

研究目的

目前，包括抗真菌在内的预防感染的最佳管理模式仍存在争议。预防性抗真菌治疗，当在正确的背景下使用时，可以显著降低与IFD相关的发病率。然而，这些药物也会引起毒性，通常具有重要的药物相互作用，并驱动抗真菌耐药性。在本研究中，研究者试图确定在没有常规抗真菌预防的情况下，CAR T细胞治疗后IFD的发生率，给预防与抢先治疗的临床指南提供参考意见。

研究方法

研究者对接受大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤治疗的成人（年龄≥18岁）患者，自2017年12月至2021年9月期间在布莱根妇女医院和Dana-Farber癌症研究所（马萨诸塞州波士顿）接受市售CD19 CAR T细胞治疗的套细胞淋巴瘤患者（n=280）中进行了一项单中心回顾性队列研究。除非禁忌，所有患者均从第0天到至少第180天接受阿昔洛韦预防疱疹病毒和复方磺胺甲恶唑或阿托伐醌预防耶氏肺孢子菌肺炎 (PJP)的治疗。患者还从第0天开始接受左氧氟沙星预防性抗菌治疗，直至中性粒细胞计数恢复，中性粒细胞绝对计数 (ANC)≥500。未给予常规抗酵母或抗霉菌预防治疗。患者在首次发生发热性中性粒细胞减少时开始经验性抗假单胞菌革兰氏阴性菌的抗菌治疗，包括头孢吡肟或头孢他啶。对于经验性抗菌药治疗开始后≥4天的持续性中性粒细胞减少性发热或中性粒细胞减少症期间退热后的复发性发热，开始米卡芬净经验性抗真菌治疗。使用分类变量的汇总统计量和连续变量的中位数和范围报告CAR T细胞治疗后的基线特征和结局。根据至IFD时间计算100天和18个月时的总体累积发生率函数，无IFD死亡日期、疾病复发后开始挽救治疗的日期和作为竞争风险的重复HCT。

研究结果

总体而言，从2017年12月至2021年9月，280例连续患者接受了市售CD19 CAR T细胞治疗。中位随访时间为259天（范围：7~1340）。患者既往接受过中位3线化疗（范围：2~10）。

尽管在中性粒细胞减少症期间未进行常规抗酵母预防治疗，但CD19 CAR T细胞治疗后侵袭性真菌病较为罕见。细胞输注后共有8例患者 (2.9%) 发生IFD。5例患者在第100天前发生早期IFD（3例IMI；2例IYI），中位至生时间为16天（范围，7~35），3例患者发生晚期 IFD 伴PJP，中位至发生时间为390天（范围，115~441）。报告的 IFD 的特征和时间见图1。

微信图片_20220823122114.jpg

图1 CAR T 细胞治疗后侵袭性真菌病的时间和特征

2例患者 (0.7%) 发生IYI，均得到证实（白色念珠菌脓胸和热带念珠菌真菌血症），且发生于中心静脉导管患者接受CAR T细胞治疗后的早期（第16天和第17天）。两种分离株均对氟康唑敏感。2例患者可能发生侵袭性肺曲霉菌病：1例呼吸道培养分离出烟曲霉，1例血清半乳甘露聚糖>1.0阳性，且均有相应的X线表现和宿主危险因素。根据呼吸道培养、影像学结果和宿主风险因素，1例患者可能发生根霉肺部感染。这3例IMI(1.1%) 也发生在CAR T细胞治疗后的早期（第7、13和35天）。IFD 100 天累积发生率为1.8%（95%置信区间 [CI]，0.8%~4.4%；图2）。值得注意的是，45例患者在第100天前失访。另外3例患者 (1.1%) 在第100天后（第115、390和441天）被诊断为PJP。其中2例患者因时间原因未接受 PJP 预防治疗（CAR T细胞治疗后>1年）。1例患者曾处方阿托伐醌，但在诊断前未服用。18个月 IFD 累积发生率为3.8%(95%CI，1.8~7.8)，截至第540天，117例患者失访（图2）。

微信图片_20220823122213.jpg

图2 CD19 CAR T细胞治疗后确诊或拟诊侵袭性真菌病的累积发生率。(A)18个月和(B) 100天时。

CAR T细胞疗法的晚期毒性包括血液学毒性和低丙种球蛋白血症。研究者在多个阶段评价了这些晚期毒性：第30~100天、第100~365天和第365天后。总体而言，116例患者 (41%) 在第30天后发生3级和4级中性粒细胞减少，99例患者 (35%) 记录到低丙种球蛋白血症伴IgG < 400，55例患者 (20%) 在CAR T细胞输注后第30天后CD4计数<200。中性粒细胞减少在第30天至第100天更常见，而低丙种球蛋白血症在第100天后更常见（图3）。在其他CAR T细胞治疗的结局方面，122例患者 (44%) 在细胞输注后中位83天（范围7~742天）发生疾病进展。68例患者 (24%) 在细胞输注后中位150天死亡（范围，7~664）；大多数死亡 (74%) 与原发性疾病相关。1例患者在热带念珠菌真菌血症背景下死于感染性休克。没有其他患者的主要死因是IFD。

微信图片_20220823122400.jpg

图3 晚期 CAR T 细胞毒性

研究结论

在这项研究中，研究者在接受CD19 CAR T细胞治疗的大型NHL患者队列 (n=280) 中研究了IFD的发生率和特征。尽管缺乏常规的抗酵母或抗霉菌预防治疗，且毒性常见（包括CRS、ICANS和晚期中性粒细胞减少症），但IFD的发生率较低。此外，其中一些感染发生在细胞输注后极早期，强调了患者基线风险因素在确定其CAR-T细胞后IFD风险中的重要性。随着广泛抗真菌耐药性威胁的不断增加，对预防治疗的管理和努力，需将这些治疗目标定位于风险最高的患者，这一点至关重要。未来研究的重要方向包括改善CAR T细胞治疗后免疫重建的特征，并确定IFD的关键风险因素，并允许预防性抗菌治疗的个体化策略。

研究要点

l 在280例接受CD19 CAR T细胞治疗NHL患者中，尽管未进行抗真菌预防，但IFD的发生率仍较低。

l 抗真菌预防治疗可导致毒性或抗真菌耐药性，可能不适用于IFD发生率较低的机构。

参考文献

Jessica S. Little, Muneerah M. Aleissa, et al. Low incidence of invasive fungal disease following CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy for non-Hodgkin lymphoma. Blood Adv (2022) 6 (16): 4821–4830.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007474

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny