6月29日至7月2日，2022年欧洲肿瘤内科学会世界胃道肠肿瘤（ESMO World GI）大会于西班牙巴塞罗那胜利召开。在本次会议上，全球首个获得成功的晚期胃癌一线免疫治疗III期研究CheckMate 649公布了中国亚组两年长生存数据结果。研究结果显示，一线纳武利尤单抗联合化疗给中国晚期胃癌和胃食管连接部癌患者带来显著OS改善、更高ORR和更持久反应，并且安全性良好。该随访结果进一步支持纳武利尤单抗联合化疗作为中国晚期胃癌患者的一线标准治疗。
为此，【肿瘤资讯】特别邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院的两位中青年专家刘俊丽教授和林振宇教授就此次CheckMate 649研究中国亚组两年生存数据的公布对胃癌治疗格局的影响、胃癌免疫治疗未来发展方向以及现阶段免疫治疗药物的可及性进行讨论。
刘俊丽教授详细介绍了CheckMate 649研究数据，高度肯定纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌无论是在OS、PFS、ORR还是在安全性方面都取得了令人满意的结果，无论是PD-L1 CPS≥5患者还是全体人群患者均得到明显的临床获益。她指出，CheckMate 649研究开启了晚期胃癌一线免疫治疗的新时代，为晚期胃癌患者带来了全面获益。
林振宇教授介绍了CheckMate 649研究PFS2数据，PFS2数据提示一线免疫治疗顺序可能是非常重要的，不仅仅是免疫联合化疗相比化疗带来获益，免疫治疗如果能够更早使用，可能会给患者带来更好的治疗效果。此外，他以华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心目前正在进行的临床研究为例，介绍了胃癌领域探索方向——CheckMate 649研究将晚期胃癌一线治疗带入免疫时代，未来，胃癌治疗模式会发生翻天覆地的改变。
CheckMate 649研究中国亚组人群
随访数据OS、PFS、ORR全面获益
刘俊丽教授：先和大家一起回顾一下CheckMate 649之前的数据。在中国亚组人群随访数据公布之前，CheckMate 649已经是一项具有重要划时代意义的研究。这是一项3期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期胃癌、胃食管连接部癌以及食管腺癌的疗效。纳入的患者数量非常庞大，共计2000多例患者，表明了临床研究的严谨性。中国亚组人群患者208例，占据约10%。其中156例（约75%）患者PD-L1 CPS≥5，其占比在所有入组国家患者中居首位。它是全球首个证实免疫联合化疗对比单独化疗为一线胃癌患者带来OS、PFS以及ORR和DOR显著获益的3期研究。早在2021年AACR年会首次公布了中国亚组人群获益数据，并提示中国人群和全球人群总体数据获益趋势一致。当年的数据显示，纳武利尤单抗联合化疗相较单纯化疗，全人群中位OS获益4个月，降低死亡风险39%；PD-L1 CPS≥5的患者中位OS获益5.9个月，降低死亡风险46%。
那么，2022 ESMO World GI年会上报道的数据又有怎样的更新呢？首先，在PD-L1 CPS≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，中位OS分别为15.9个月 vs 9.6个月，中位OS延长将近半年。此外，两年OS率翻倍，由15%提升至39%。在所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，中位OS获益同样达到4个月，分别为14.3个月 vs 10.3个月。这与2021年AACR大会上报道的数据接近，OS获益的绝对值相似；两年OS率同样翻倍（35% vs 15%）。并在所有预设亚组中，所有随机人群中纳武利尤单抗联合化疗都较化疗持续显示出OS获益。
PFS获益趋势与全球人群同样一致。在PD-L1 CPS≥5人群中，两组中位PFS分别为8.5个月 vs 4.3个月，接近翻倍，疾病进展风险降低49%。在所有随机人群中，中位PFS分别为8.3个月 vs 5.6个月，与在PD-L1 CPS≥5人群中PFS获益的绝对值相当。
此外，我们对ORR也十分重视，这对很多转化治疗的患者而言十分重要。两年随访数据显示，在所有随机人群中，使用纳武利尤单抗联合化疗治疗，将ORR从45%提升至66%，这是非常可喜的数据。其中具体达到CR、PR的患者例数，希望能在后续的报道中看到更详细的数据。治疗相关的不良反应也是关注重点。经过两年长期随访，纳武利尤单抗联合化疗未发现新的安全信号，绝大多数TRAE为1-2级。
中国亚组两年随访数据进一步证明了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌患者中一线治疗的绝对地位，给患者带来了更好的OS和PFS获益，更高的ORR和更持久的DOR，以及可以接受的安全性。
里程碑式意义
CheckMate 649研究开启胃癌治疗免疫时代
刘俊丽教授：现在肿瘤治疗已进入免疫时代，但具体到胃癌的治疗，其实发展并不迅速。在免疫治疗出现之前，胃癌一线治疗一直以化疗为基石，但化疗的中位OS一直没有突破一年。在进入胃癌一线免疫治疗时代之前，靶向治疗领域曾有一个里程碑事件——TOGA研究。2010年该研究问世后，确实开启了胃癌一线靶向治疗的时代，但是这项研究中Her2阳性患者在中国胃癌人群中占比仅11%～13%，将近90%的Her2阴性胃癌患者如何能够在治疗上有所突破呢？CheckMate 649研究正是基于此背景，开启了胃癌一线治疗免疫时代，具有里程碑式意义。作为全球首个3期随机对照研究（RCT），从其研究结果来看，确实打破了以往晚期一线胃癌患者生存期不超过一年的瓶颈，并为晚期胃癌患者带来了全面获益，树立了晚期胃癌一线治疗标准方案，同时开启了晚期胃癌一线免疫治疗的新征程。
基于2021年AACR大会上公布的CheckMate 649研究结果，我国国家药品监督管理局（NMPA）于2021年8月批准纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，不限PD-L1表达。全球两年随访数据的出炉，提示不仅PD-L1 CPS≥5人群可从纳武利尤单抗联合化疗中获益，全人群也可获益。鉴于此，2022年4月发布的《CSCO胃癌诊疗指南（2022版）》在2021版指南的基础上进行了更新，将纳武利尤单抗联合化疗的推荐范围扩大至晚期胃癌一线全人群，其中PD-L1 CPS≥5人群为I级推荐，CPS<5或检测不可及的人群为II级推荐。这意味着在临床实践中，将有更多晚期胃癌患者从一线纳武利尤单抗联合化疗中获益。
对于胃癌患者，除了关注PD-L1 CPS评分外，我们还会关注MSI-H/dMMR人群应如何进行一线治疗。既往有研究将免疫联合化疗甚至双免联合用于MSI-H/dMMR胃癌患者的一线治疗中，结果显示与单纯化疗相比，免疫联合方案具有明显的临床获益。纳武利尤单抗能否为这类人群带来获益？需要进一步探索。
CheckMate 649研究PFS2明显获益
引领思考免疫治疗排兵顺序
林振宇教授：从这次更新的中国亚组人群两年长期随访数据来看，无论是在PD-L1 CPS≥5人群还是所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗组PFS2都是明显获益的。PFS2定义为从患者入组随机化至后续全身性治疗后进展，开始第二次后续全身治疗或死亡的时间，以先发生者为准。在CheckMate 649研究中，纳武利尤单抗联合化疗组PFS2获益提示一线免疫治疗顺序可能非常重要，不仅是免疫联合化疗相比化疗带来获益，免疫治疗如果能够更早使用，可能会给患者带来更好的治疗效果。既往一些回顾性研究表明，免疫治疗能够影响肿瘤微环境，一线使用免疫治疗后，有可能通过调控肿瘤微环境，使得后续肿瘤细胞对化疗药物更敏感。基于这一原因，提醒我们好药要尽量往前用，这是免疫治疗使用顺序重要的一点。
此外，一线免疫治疗之后对于后线治疗有何影响？这也是值得思考的。此前以化疗和靶向治疗为基准，加入一线免疫治疗后，治疗顺序被打乱。根据指南推荐，目前二线治疗仍为单药化疗联合或不联合雷莫西尤单抗，这是基于一线化疗时代的推荐。一线使用免疫治疗后，二线治疗应该如何选择？这值得临床医生思考。晚期胃癌一线进入免疫治疗时代后，会给后线治疗带来非常大的影响，同时也给临床诊疗带来更多机遇和挑战。
以华中科技大学同济医学院附属
协和医院肿瘤中心临床研究为例
探讨日后晚期胃癌治疗模式之改变
林振宇教授：华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心自成立以来一直都是放化疗科在一起，而且与外科等其他科室的MDT交流非常频繁，因此我们团队非常专注肿瘤的综合治疗。就胃肠道肿瘤而言，晚期胃癌一线已进入免疫治疗时代，很多临床研究甚至前移到新辅助免疫治疗的探索。我们中心于2019年在局部晚期直肠癌中进行了短程放疗+化疗联合免疫的新辅助治疗探索，单臂研究数据非常好，目前也在开展全国多中心直肠癌免疫新辅助临床研究。直肠癌短程联合新辅助免疫的初步疗效激励我们开始思考在其他消化道肿瘤领域新辅助治疗的可行性。在胃癌领域，我们医院胃肠外科陶凯雄主任牵头进行了一项化疗联合PD-1单抗的单臂临床研究；张涛主任和刘红利主任牵头进行了一项术前新辅助放化疗联合免疫治疗的研究，目前两项研究均已结束，并取得了非常好的数据。在此基础上，我们中心借鉴直肠癌领域研究经验，在胃癌领域同步也开展了一项短程放疗+化疗联合PD-L1单抗以及抗血管生成药物的新辅助治疗临床研究，目前仍在进行中。当然目前在该领域我们看到的都是一些小样本研究，仍需要更多更高级别的证据。
晚期胃癌一线进入了免疫治疗时代，甚至会在未来进入到新辅助治疗。那么二线及后线治疗又该如何选择？目前二线治疗只能参考既往化疗和靶向治疗时代的标准疗法，但一线免疫治疗毫无疑问会对肿瘤微环境产生影响，也会对后续用药带来冲击。因此，我们中心在张涛主任带领下，在CheckMate 649研究结果公布后，于2021年马上开展了一项一线免疫治疗失败后二线治疗方案的探索，即二线治疗使用化疗联合抗血管生成药物对比标准化疗的研究。期待该研究最终会回答我们，一线免疫治疗失败后二线抗血管生成联合治疗相较于传统化疗能否更进一步提高患者的生存获益。
另外，我们说CheckMate 649研究改变了胃癌治疗模式，将晚期胃癌一线治疗带入免疫时代。目前，一线两药化疗联合免疫治疗是晚期胃癌的标准疗法，未来是否能够在此基础上做“加减法”也是我们研究的热点。“加法”使用如北京大学肿瘤医院沈琳教授团队所开展的化疗联合PD-1单抗一线治疗后抗血管生成药物维持治疗探索；“减法”则需要在更多Biomaker筛选优势人群指导下进行，包括前面谈到的高CPS表达、MSI状态等等。总而言之，未来晚期胃癌的治疗模式会发生翻天覆地的改变，“胃”来已来，让我们共同期待。
华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心
从事临床工作10余年，目前主要方向为腹部肿瘤的临床和基础研究，曾赴美国新泽西州立大学学习。
中国抗癌协会肿瘤专业委员会精准营养学组委员
中国抗癌协会肿瘤专业委员会营养科普学组委员
中国抗癌协会肿瘤心理专业青年委员会委员
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究青年委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤心理专业青年委员会主任委员
湖北省微循环学会肿瘤专业委员会常委
湖北省抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员.
湖北省抗癌协会肿瘤内科专业治疗委员会委员
主持国家自然科学基金青年基金1项，目前在Medical Oncology，Journal of Neurochemistry等国际权威期刊发表SCI论文10篇。
华中科技大学附属协和医院肿瘤中心腹部肿瘤科
美国阿肯色医科大学洛克菲勒癌症中心博士后
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会早期临床试验研究协作组委员
湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会秘书
湖北省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
北京市癌症防治学会结直肠癌防治专业委员会委员
武汉医学会第十九届肿瘤学分会第一届青年委员会委员
先后主持并参与国家自然科学基金及省市级课题10余项，以第一或通迅作者发表论文SCI论文20余篇，其中SCI论文16篇，担任《放射治疗技术/融合教材》副主编，《结直肠癌规范化诊疗：国际进展与中国实践荟萃》编委，《Cell death and differentiation》、《Cancer letters》等SCI杂志特邀审稿专家
文稿：1506-CN-2202583/视频：1506-CN-2202584
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