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精选病例分享 | 贝林妥欧单抗挽救细胞免疫治疗失败&合并肺部、颅脑感染患者，一周期实现CR及MRD阴性

2022年08月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，靶向免疫治疗在血液系统肿瘤获得突破进展，全球首款获批上市的CD19 CAR-T细胞产品适应症即是复发难治急性淋巴细胞白血病（ALL），全球首款双特异性抗体（BiTE）也是用于治疗急性淋巴细胞白血病，另外，靶向CD22的抗体药物偶联物（ADC）也用于治疗复发难治急性淋巴细胞白血病。虽然CD19 CAR-T细胞治疗复发难治ALL通常可以获得80-90%的总缓解率，但仍有部分患者无法顺利回输CAR-T细胞，并且有部分患者会再次复发，以上三种免疫治疗手段靶点、作用机制不尽相同，也为临床提供更多选择。另外，CAR-T细胞治疗及双特异性抗体均可能发生细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），治疗相关毒性也是临床工作中非常重视的方面。本病例来自于中国医学科学院血液病医院王迎教授团队，为CD19 CAR-T治疗后未缓解，且CD19弱表达，同时合并肺部、颅脑感染的难治Ph like B-ALL成人患者，经贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼治疗1疗程后获得完全缓解（CR）且流式细胞术检测微小残留病（MRD）阴性，治疗有效且安全。

王迎教授

主任医师、医学博士、硕士生导师

中国医学科学院血液学研究所血液病医院、白血病中心、综合诊疗中心

中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会委员兼秘书长

中国康复医学会血液病康复专委会青年工作组第一届副主委

中国医药教育协会白血病分会常务委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会实验诊断学组委员

《中华血液学杂志》通讯编委

美国Emory大学Winship肿瘤研究所博士后

主要从事白血病的临床和基础研究工作

刘宏

主治医师

中国医学科学院血液病医院综合诊疗中心内科
从事临床工作、科研及教学多年，具有丰富的血液系统疾病临床诊疗经历和药物使用经验，具备责任心和良好的团队协作精神，乐于沟通交流和分享，充满激情，乐于接受挑战

贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼治疗复发/难治Ph like急性淋巴细胞白血病一例

基本情况：

患者，男，25岁，既往体健，主因乏力、腹痛、发热起病。于入我院1年前就诊其他医院，经骨髓穿刺等检查诊断Ph like急性B淋巴细胞白血病（SNX2/ABL1（+），IKZF1外显子2-7杂合缺失）。详细治疗经过见下表（表1）

表1

表11.jpg

入院诊断：急性B淋巴细胞白血病（复发、难治）

入院查体：体温：36.1℃；脉搏：85次/分；呼吸：20次/分；血压121/78mmHg；轻度贫血貌，心肺腹查体无特殊，入院查血常规及生化等结果如下：

血常规：WBC 3.94×10⁹/L，Hb 130g/L，PLT 173×10⁹/L。

骨髓细胞形态学检查：增生活跃，粒系比例减低，红系比例增高，巨核细胞正常

骨髓流式细胞免疫分型示：异常细胞群占有核细胞的5.3%，强表达CD10，表达CD34，CD38，CD13，TDT，HLA-DR，部分表达cIgM，弱表达CD19，CD79a，不表达CD22，CD20，MPO，sIgM，cCD3及其他髓系、T系标志。

染色体核型示：正常核型46，XY[15]

CT检查：提示颅内左侧顶叶、基底节区感染性病变

脑脊液常规：无色透明，未见红细胞及白细胞。

脑脊液生化：葡萄糖2.82mmol/l（正常水平），微量蛋白0.24 g/l，(正常水平)

脑脊液隐球菌荚膜检测：阴性

图11.jpg

治疗经过：2022.5.27开始予贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼治疗，具体剂量：贝林妥欧单抗9ug，d1-6；28ug，d7~d28；奥雷巴替尼40mg，隔日一次口服。治疗期间曾出现副反应如下：发热，BT：38℃,细胞因子IL-10，一过性轻度升高，双下肢肌肉轻度酸痛，诊断为细胞因子释放综合征1级，给予地塞米松及解热镇痛药对症治疗后好转，持续1天。无低血压及低氧血症。鉴于患者既往有癫痫病史且存在颅内感染，全程应用左乙拉西坦0.5g，bid口服预防癫痫发作，患者治疗过程中未发生中枢神经系统毒性。患者既往治疗中曾患曲霉菌性肺炎，入院CT检查提示两肺感染性病变及颅内左侧顶叶、基底节区感染性病变，应用泊沙康唑300mg，qd，口服治疗，治疗过程中未出现上述感染灶进展加重情况。患者于治疗全程未使用G-CSF，未行成分输血。

治疗结果、随访及转归：治疗第28天复查骨髓形态：急性淋巴细胞白血病治疗后，三系增生，未见幼稚淋巴细胞骨髓象。骨髓流式细胞学-微小残留病（MRD）检查：未见异常B淋巴细胞。疗效评估为：CR（流式MRD阴性）。目前患者病情平稳，准备进行异基因造血干细胞移植治疗。

病例小结：

新诊断的急性淋巴细胞白血病(ALL)的成人预后在过去的三十年中得到了改善。使用强化化疗方案，完全缓解率为85 - 90%，长期生存率为30 - 50%。尽管如此，大多数成人ALL患者会出现疾病复发，在复发或难治性ALL的成人患者中，使用标准的挽救性化疗的缓解率为18 - 44%，但缓解的持续时间通常很短，其中Ph样ALL是BCP-ALL预后不佳的高危亚组。该人群的主要治疗目标为诱导缓解，进行干细胞移植。复发或难治性ALL患者的中位总生存率为2 - 6个月，3- 5年生存率小于10%。成人复发难治性ALL需要更有效的治疗。90%以上的B前体细胞ALL的细胞表面表达B系表面抗原CD19，贝林妥欧单抗作为双特异性抗体，能够同时特异性结合CD3阳性的细胞毒性T细胞和CD19阳性的B细胞，从而通过T细胞杀伤CD19阳性细胞。针对Ph样BCP-ALL患者，TOWER研究事后分析数据表明经贝林妥欧单抗治疗后CR+CRh为44%，中位OS达7.9个月，和非Ph样ALL的有效性和安全性相似，提示其有可能可逆转Ph样改变对治疗的不良影响。此外在既往的临床试验及真实世界的数据中可以看到贝林妥欧单抗安全性较好，3级以上细胞因子释放综合征及3级以上神经毒性的发生率通常低于10%，其他不良反应包括感染、中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少、肝酶升高等。本病例治疗中期曾出现发热，BT：38℃，细胞因子IL-10，一过性轻度升高。双下肢肌肉轻度酸痛。无低血压及低氧血症发生，考虑为1级CRS，短期应用糖皮质激素治疗后上述症状迅速缓解，其后的治疗过程中未再出现上述症状。同时该患者全程未出现血液学毒性。上述现象也进一步证实在低肿瘤负荷情况下使用贝林妥欧单抗治疗的安全性。考虑贝林妥欧单抗有较低发生中枢神经系统毒性的风险，且本病例既往有癫痫病史且存在颅内感染，给予全程应用左乙拉西坦预防，治疗过程中未发生中枢神经系统毒性。本例患者的治疗经验提示在适当干预下（应用左乙拉西坦预防），对于既往有癫痫病史者也有可能安全应用贝林妥欧单抗治疗。白血病的治疗过程中感染是常见并发症，严重感染往往会影响化疗方案的进行，本例患者既往治疗中曾患曲霉菌性肺炎，且入院CT检查提示颅内感染，因患者无发热，考虑患者感染处于可控状态，且贝林妥欧单抗对低肿瘤负荷的患者往往血液学毒性较轻，加重感染风险较低，故我们选择在应用泊沙康唑口服治疗肺部及颅脑感染的同时给予贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼，全程未出现上述感染灶进展加重，提示对于合并感染的患者，在积极抗感染治疗同时使用贝林妥欧单抗治疗是可行的。而本例是接受过多线强烈治疗，包括CAR-T细胞免疫治疗后失败的患者，且CD19为弱表达，既往使用伊布替尼联合奥雷巴替尼治疗依旧未缓解，通过一疗程贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼治疗即获得MRD阴性的高质量CR，也证实了贝林妥欧单抗的有效性。本病例患者的治疗经验提示即使存在接受过CAR-T细胞免疫治疗失败，CD19弱表达，合并肺部、颅脑感染等情况，贝林妥欧单抗也是挽救治疗的选择之一。

责任编辑：肿瘤资讯-chell
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