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2022 WCLC│周清教授：MET靶点异彩纷呈，引领肺癌精准细分之路

2022年08月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年8月6日至9日，肺癌领域的年度盛会——国际肺癌研究协会（IASLC）世界肺癌大会（WCLC）以线下+线上的形式成功举办。本届大会上，众多重磅研究结果公布，引领临床实践变革。其中，MET靶点药物研究进展不断，备受关注。为此，我们特邀广东省人民医院肿瘤医院周清院长分享MET 肺癌领域前沿进展，启发临床治疗思路。

专家简介

周清

主任医师，博士研究生导师

广东省人民医院肿瘤医院院长，广东省肺癌研究所副所长，肿瘤中心肺三科主任
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）副会长兼秘书长
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会主任委员
国际肺癌研究协会（IASLC)国际事务委员会（International Affairs Committee)委员
擅长领域：肺癌多学科综合治疗与转化性研究。擅长肺癌的分子靶向治疗和免疫治疗，对生物标志物指导下的肺癌精准治疗有深入研究。
发表文章：发表SCI论文100余篇包括Journal of Clinical Oncology ,Lancet Oncology，Annals of Oncology，Cancer Cell，Nature Reviews Clinical Oncology，Clinical Cancer Research，Journal for Immunotherapy of Cancer，单篇最高影响因子66.675分，单篇他引128次。
科研及获奖：主持国家十三五重点研发计划项目一项、国家自然科学基金项目四项和多项省级科研课题。主译译著一部，参加100余项国际、国内多中心临床研究，获得国家科学技术进步奖二等奖一项，中华医学科技奖一等奖一项，广东省科学技术奖一等奖两项、二等奖两项。

一．METex14 跳跃突变：特泊替尼疗效安全性俱佳，VISION研究续写华章¹

特泊替尼是一种口服、每日一次、高选择性的强效MET抑制剂。基于VISION研究队列A的结果，特泊替尼已被批准用于治疗MET 外显子14 （METex14）跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）。在2022 WCLC大会上，研究者报告了独立验证性队列C的初步分析结果¹。

该研究纳入经液体活检和/或组织活检证实存在METex14跳跃突变的NSCLC患者，主要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。此外，根据RANO-BM标准，IRC对患者的脑部病变进行了探索性分析。队列C共纳入161例患者，中位年龄为71.0岁。其中，46.6%患者为男性，43.5%患者有吸烟史，亚裔患者占比接近一半，大部分患者经组织学确诊为腺癌。

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图：VISION研究患者基线情况

初步分析结果显示，队列C中所有患者的ORR为54.7%（95%CI，46.6%-62.5%），DOR为20.8个月（95%CI，12.6-NE），中位PFS为13.8个月（95%CI，10.4-NE），中位OS为18.8个月（95%CI，14.4-25.5）。其中，既往未接受治疗（1L）且组织学活检阳性（T+）患者（n=69）的ORR为62.3%，中位DOR为NE，中位PFS为15.9个月，中位OS为22.7个月；既往曾接受治疗（2L+）T+患者（n=51）的ORR为51.0%，中位DOR为12.6个月，中位PFS为13.8个月，中位OS为19.6个月。

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图：VISION研究队列C的 DOR和PFS

探索性分析显示，队列A和队列C中，共43例脑转移患者可通过RANO-BM进行评估（1L，n=23；2L+，n=20），其中30例（69.8%）接受过脑部放疗或手术。患者的颅内病灶控制率为88.4%（95%CI，74.9%-96.1%），颅内中位PFS为20.9个月（95%CI，5.7-NE）；仅有靶病变患者（n=15）的颅内ORR为66.7%（95%CI，38.4%-88.2%），颅内中位DOR无法评估（95%CI，0.9-NE）。安全性分析显示，队列A和队列C（n=313）中，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率为34.2%，14.7%的患者因TRAEs而永久停药。

总体而言， VISION研究队列C的分析结果显示，特泊替尼具有稳健且持久的疗效，队列C各研究终点的结果与队列A相当甚至更优。对于既往未经治疗的METex14跳跃突变NSCLC患者，特泊替尼的疗效尤佳，并显示出了较好的颅内活性。并且，特泊替尼的耐受性良好。

二．MET扩增/过表达：MET-TKI联合奥希替尼前景无限

奥希替尼是晚期 EGFR突变NSCLC首选的一线治疗药物，然而，患者最终会对奥希替产生耐药性。MET过表达和/或扩增是奥希替尼最常见的获得性耐药机制之一。II期、单臂SAVANNAH研究旨在评估赛沃替尼与奥希替尼联合疗法治疗既往曾接受奥希替尼治疗后疾病进展的EGFR突变、MET过表达和/或扩增NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，在193名可评估疗效的患者中，ORR为32%，中位DOR为8.3个月，中位PFS为5.3个月。其中，符合高MET异常水平阈值（IHC90+ 和/或 FISH10+ ,n=108）患者的ORR为49%，中位DoR为9.3个月，中位PFS为7.1个月。同时，赛沃替尼与奥希替尼联合疗法的安全性特征与各药物已知的特征一致²。基于SAVANNAH研究的初步成果，III期SAFFRON研究将进一步评估赛沃替尼与奥希替尼联合疗法对比培美曲塞和铂类双药化疗的疗效及安全性，计划约324名患者将被随机分组³。此外，III期SANOVO 研究也正在进行，旨在评估赛沃替尼或安慰剂联合奥希替尼用于既往未经治疗的EGFR突变和 MET 过表达 NSCLC患者的疗效和安全性。

三．MTE-TKI耐药后治疗：

Ⅱ型MET-TKI曙光初现

体外和临床研究数据显示，MET D1228X及Y1230X二次突变是Ⅰb型MET-TKI卡马替尼和特泊替尼常见的耐药机制。2022 WCLC大会上公布了4个Ⅱ型MET-TKI（altiratinib、CEP-40783、foretinib和sitravatinib）克服MET D1228X及Y1230X突变的临床前研究结果。分析表明，foretinib对于这两种MET二次突变均有效，这一结果提示对于因MET D1228X 或 Y1230X二次突变而导致卡马替尼和特泊替尼治疗失败 NSCLC，foretinib可能是合适的二线 MET-TKI。

MET基因突变是NSCLC非常重要的靶点之一，随着临床研究数据的逐步披露，MET靶点的诊疗日益完善，为此类患者带来了更大的生存希望，也引领了肺癌的精准诊疗之路。目前，临床仍需要更多的数据来满足MET阳性NSCLC患者全程管理的临床治疗需求，以期为患者带来更多获益。

参考文献

1. OA03.05 Tepotinib in Patients with MET Exon 14 (METex14) Skipping NSCLC: Primary Analysis of the Confirmatory VISION Cohort C. 2022 WCLC

2. EP08.02-140-MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. 2022 WCLC

3. EP08.02-138-SAFFRON: Ph3 Savolitinib + Osimertinib vs Chemotherapy in EGFRm NSCLC with MET Overexpression/Amplification Post-Osimertinib. 2022 WCLC

4. EP08.02-063 - SANOVO: A Phase 3 Study of Savolitinib or Placebo in Combination with Osimertinib in Patients with EGFR-mutant and MET Overexpressed NSCLC. 2022 WCLC

5. EP08.02-146 Proposal of Foretinib as Second-Line TKI after Capmatinib/Tepotinib Treatment Failure in NSCLC with MET Exon 14 Mutation. 2022 WCLC

责任编辑：Cheron
排版编辑：Crystal

2022年08月29日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

特泊替尼是一种口服、每日一次、高选择性的强效MET抑制剂。基于VISION研究队列A的结果，特泊替尼已被批准用于治疗MET 外显子14 （METex14）跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）

2022年08月27日

董鑫

徐州市中医院 | 肿瘤科

特泊替尼已被批准用于治疗MET 外显子14 （METex14）跳跃突变非小细胞肺癌（NSCLC）。

2022年08月27日

叶建蔚

新疆医科大学第一附属医院 | 肿瘤内科

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