近期，发表在《肿瘤学》杂志【Cancers (Basel)】上一篇题为Pediatric Precursor B-Cell Lymphoblastic Malignancies：From Extramedullary to Medullary Involvement的文献，报告了一项回顾性研究的结果。该研究评估了儿童前体B细胞恶性肿瘤患者的临床特征，并比较了B细胞淋巴母细胞淋巴瘤（BCP-LBL）和B细胞急性淋巴母细胞白血病（BCP-ALL）的区别。
背景
B细胞前体性淋巴母细胞恶性肿瘤包括前体B细胞急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）和B淋巴母细胞淋巴瘤（BCP-LBL）两种。BCP-ALL是儿童最常见的血液系统恶性肿瘤，在所有儿童血液系统恶性肿瘤中占比达到40%；而BCP-LBL目前被认为是一种罕见的血液系统疾病，仅占所有儿童血液系统恶性肿瘤的1%。根据世界卫生组织的定义，骨髓中有超过25%母细胞的淋巴细胞恶性肿瘤被认为是BCP-ALL，而髓外疾病和骨髓母细胞计数小于25%的病例被诊断为BCP-LBL。
同为来源于未成熟B细胞的恶性肿瘤。BCP-ALL和BCP-LBL均由前体细胞B细胞转化，且在形态学、免疫组化和免疫表型上难以区分。基因层面的研究表明，BCP-ALL中出现的一些细胞遗传学异常也会发生在BCP-LBL中，例如ETV6-RUNX1融合和超二倍体核型。因此，部分学者认为这两种B细胞前体性恶性肿瘤可能代表一个谱系，只是从单纯累及骨髓而无髓外疾病征象，发展为完全累及骨髓外组织而极少或不累及骨髓的两种阶段。
BCP-LBL和BCP-ALL之间的相似性支持了这两种疾病来自同一细胞起源的假设。鉴于二者起源和生物学的相似性，BCP-LBL的治疗通常也会参考BCP-ALL的策略。在过去几十年间，BCP-ALL已经得到广泛研究，治疗方案也随之发生变化。然而，BCP-LBL却因其相当罕见，治疗方法多年来未见改善。与BCP-ALL较为完备的临床管理方案相比，BCP-LBL的治疗强度主要取决于体细胞分子遗传变异以及微小残余病变（MRD）的水平，且缺乏预测分子生物标志物和敏感反应标准。BCP-LBL和BCP-ALL患儿的生存率较好，但复发BCP-LBL患者的预后不佳，针对BCP-LBL的风险分层亟待优化。
本研究纳入了364例儿童B细胞前体恶性肿瘤患者，包括210例BCP-LBL和154例BCP-ALL患者。这项回顾性研究比较了BCP-LBL和BCP-ALL的临床特征，旨在阐明BCP-LBL和BCP-ALL是否代表两种疾病，或本质上为同一疾病的不同表现；并期望进一步增加对BCP-LBL的认识，进而改善BCP-LBL的治疗和预后。
研究方法
该研究纳入了1999年至2019年期间14个EICNHL和/或i-BFM研究组成员地区确诊的210例BCP-LBL患者，以及来自荷兰两家医院的154例BCP-ALL患者的数据。两个患者队列均统计了诊断时的临床特征和细胞遗传学数据，具体包括：年龄、性别，淋巴结肿大检查结果、胸片和腹部超声结果，诊断时的骨髓和外周血细胞计数及百分比，中枢神经系统（CNS）的累及情况，以及淋巴结肿大的大小或病理报告。计算两组患者从最初诊断到第一次事件（复发、难治性疾病，继发性恶性肿瘤或任何原因的死亡）和/或最后一次已知随访日期的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），记录患者的生存曲线，分析诊断时血液学数据的统计学意义。
研究结果
诊断时的患者特征
BCP-LBL患者诊断时的中位年龄为6.1（范围：0~18）岁，BCP-ALL患者诊断时的中位年龄为4.6（范围：1.2~17.5）岁。即使包括婴儿，BCP-LBL患者的中位年龄也显著更高（P < 0.0001）。BCP-LBL和BCP-ALL患者群体的男女比例相当，分别为1.3：1（男性占57%）和1.1：1（男性占52%）。大多数BCP-LBL患者被诊断时已经为疾病晚期（I期9%，II期19%，III期36%，IV期33%）。除白细胞计数外，BCP-LBL和BCP-ALL诊断时的大部分血液学指标（即血红蛋白、乳酸脱氢酶水平、白细胞计数和血小板计数）中位数值均存在显著差异（P < 0.0001）。BCP-LBL患者的这些血液学指标均在正常的生理范围内，而BCP-ALL的指标则均为异常。
BCP-LBL与BCP-ALL患者的肿瘤定位
BCP-ALL的特点是所有患者广泛累及骨髓，95%的患者累及外周血。然而，BCP-LBL队列只有26%的患者表现为骨髓受累，3%的患者存在外周血受累。BCP-LBL的髓外定位更为常见，主要分为淋巴结（131例，62%）、骨病变（72例，34%）和皮肤/皮下病变（63例，30%）。BCP-LBL的骨病变存在多灶和单灶发生，未出现过多的脑脊髓炎患者（26%）。头颈部病变最为常见；根据形态学，在20%的BCP-LBL患者中观察到中枢神经系统的参与。
通过体检和/或影像学检查发现，BCP-ALL队列有49例（32%）患者存在淋巴结肿大，7例（5%）出现结外肿物。BCP-ALL队列有123例（80%）患者出现肝和/或脾肿大，相比之下，只有2%的BCP-LBL患者报告了肝和/或脾肿大。在11%的BCP-ALL和7%的BCP-LBL患者中发现可见肾脏的放射学损害。
图1 BCP-LBL和BCP-ALL的疾病定位模型
BCP-LBL与BCP-ALL患者的遗传学改变
BCP-LBL的细胞遗传学数据很少，该队列的细胞遗传学分析在诊断时没有常规进行。研究仅获得15例患者的细胞遗传学资料，包括核型分析和荧光原位杂交（FISH）结果。BCP-LBL患者主要的染色体畸变包括KMT2A重排（n = 4）、IgH-MYC易位（n = 1）、ETV6-RUNX1融合（n = 2）、21号染色体内扩增（iAMP21）（n = 1）和CCND3-ETV6融合（n = 1）。此外，核型分析显示1例患者21号染色体扩增，6例患者呈超二倍体核型。BCP-ALL队列中的所有患者都进行了细胞遗传学研究，在33例（21%）和58例（38%）患者中发现了ETV6-RUNX1融合和超二倍体。
BCP-LBL与BCP-ALL患者的生存差异
总的来说，前体B细胞恶性肿瘤患者的预后是不错的。BCP-LBL群体的5年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别为86% ± 3%和90% ± 2%。BCP-ALL的5年EFS和OS分别为92% ± 2%和98% ± 1%。当比较所有1-18岁的患者时，BCP-LBL与BCP-ALL人群之间存在显著差异，OS分别为92% ± 2%和98% ± 1%（P = 0.0080）。不同的治疗方案并不会导致生存差异。不同疾病阶段的生存曲线（I/II/III期与IV期相比），IV期疾病的生存曲线符合预期，OS水平较低。
图2 BCP-ALL与BCP-LBL患者的无事件生存和总生存曲线
在1~18岁的患者中，13例（6%）BCP-LBL患者复发；复发的中位时间为24（范围：3~ 142）个月，只有1例患者在5年后较晚出现复发。BCP-ALL患者中有11例（7%）报告复发，复发的中位时间为52（范围：24 ~ 84）个月；9例BCP-ALL患者为晚期复发（初始诊断后超过36个月）。复发的BCP-ALL患者有64%在化疗后实现了第二次完全缓解，而复发的BCP-LBL患者有69%实现了第二次完全缓解。BCP-LBL患者的死亡原因为进展性疾病（n = 3）或复发（n = 5）、治疗相关毒性（n = 6）和继发性血液病（n = 2）。BCP-ALL患者死亡原因为进展性疾病（n = 1）和复发（n = 2）。
相较而言，婴儿（<1岁）BCP-LBL患者的预后较差，复发数量多且EFS和OS明显较低。有6例BCP-LBL婴儿复发，占所有复发病例的32%；中位复发时间为12（范围：3 ~ 36）个月，中位死亡时间为20（范围：11 ~ 63）个月，5年EFS和OS分别仅有40% ± 15%、44% ± 16%。
研究讨论
BCP-LBL和BCP-ALL都是由前体B细胞恶性扩张引起的。尽管两种疾病之间存在密切的重叠，但BCP-LBL和BCP-ALL之间确切的临床和分子生物学关系仍有待阐明。BCP-ALL的特点是扩散式疾病，累及骨髓、肝/脾等造血器官及外周血，但约有三分之一的BCP-ALL患者也可观察到髓外病变。BCP-LBL则通常局限于髓外，也有约三分之一的患者同时伴有播散性疾病。该研究显示，高达69%的BCP-LBL患者存在骨（或脑脊髓炎）受累。因此，这两种B细胞恶性肿瘤表现出一种临床连续性，从完全孤立的髓系疾病到明显而完全的髓外疾病，目前外周血中的幼稚细胞含量和肝脾肿大是最重要的鉴别因子。
尽管BCP-LBL和BCP-ALL密切相关，但1-18岁儿童中BCP-LBL患者的总生存率明显低于BCP-ALL患者。当代儿童BCP-ALL治疗方案是根据MRD和体细胞遗传风险因素分层的；而BCP-LBL治疗方案主要依赖于疾病分期，因为BCP-LBL的细胞遗传学风险尚未可知。既往研究发现，KMT2A重排的BCP-ALL患儿预后相对较差。而该研究表明，BCP-LBL婴儿的EFS率和OS率显著降低；在细胞遗传学角度，婴儿BCP-ALL患者通常以频繁的髓系标志物共表达为特征，目前还不确定KMT2A重排是否也能表征婴儿BCP-LBL，有待进一步研究；临床宜对所有BCP-LBL患儿进行KMT2A重排的筛查。
针对疾病谱系的细胞遗传学分析显示，BCP-LBL中观察到的染色体异常与已知的BCP-ALL遗传学异常有一定的重叠。该研究对既往报告的遗传学异常进行了评估，发现BCP-ALL队列中约6%的患者出现KMT2A重排，约20% - 25%的患者出现超二倍体核型和ETV6-RUNX1融合，约2%的患者出现iAMP。IgH-MYC易位则相对罕见，仅在<1%的BCP-ALL患者中发现；CCND3-ETV6融合极为罕见，仅有1例ALL患者报告。这些遗传变异的实际频率应该在更大样本的研究队列中确认，进而阐明BCP-LBL的遗传驱动因素，帮助改善BCP-LBL的风险分层。探索BCP-LBL和BCP-ALL之间遗传变异的差异，也有可能解释二者的疾病过程和临床表现。
总而言之，与BCP-ALL相比，目前还没有基于分子遗传风险因素和/或治疗反应分层的循证依据指导BCP-LBL的治疗方案。BCP-ALL患者的分层使之生存结局日益改善，而BCP-LBL的OS率在过去几十年大致保持不变。针对BCP-ALL和BCP-LBL是否为同一谱系的探索，以及寻找BCP-LBL的MRD靶点和风险因素，都将有望改善这部分患者的治疗和预后。
Kroeze E, Arias Padilla L, Bakker M, Boer JM, Hagleitner MM, Burkhardt B, Mori T, Attarbaschi A, Verdú-Amorós J, Pillon M, Anderzhanova L, Kabíčková E, Chiang AKS, Kebudi R, Mellgren K, Lazic J, Jazbec J, Meijerink JPP, Beishuizen A, Loeffen JLC on behalf of the European Intergroup for Childhood Non-Hodgkin Lymphoma（EICNHL）and the International Berlin–Frankfurt–Münster（i-BFM）Study. Pediatric Precursor B-Cell Lymphoblastic Malignancies：From Extramedullary to Medullary Involvement. Cancers. 2022；14（16）：3895. https：//doi.org/10.3390/cancers14163895
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