近日，在国际肺癌大会WCLC上，布格替尼公布了在临床研究J-ALTA及ALTA-2中针对阿来替尼经治患者的后线治疗疗效数据，引起了肺癌领域内的讨论。为此，【肿瘤资讯】特别邀请本届WCLC上荣获国际肺癌研究协会（IASLC）颁发的肿瘤治疗团队奖（CCTA）的肺癌领域国内领军人周彩存教授与我们分享关于布格替尼最新疗效数据的分析及对国内肺癌靶向治疗未来的期待。
同济大学附属上海市肺科医院
中国临床肿瘤学会执行委员
中国医促会胸部肿瘤分会 主任委员
国际肺癌研究学会董事会委员（IASLC BOD）
中国临床肿瘤学会非小细胞专委会 主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会 常委
上海市抗癌协会 副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员
中国医师协会肿瘤分会 常委
上海市医师协会肿瘤分会 副会长
上海市医学会肿瘤分会 副主任委员
同济大学医学院肿瘤研究所所长
上海市领军人才
布格替尼后线疗效惊艳亮相WCLC，可作为阿来替尼后线新选择
周彩存教授：今年WCLC上公布了两项非常重要的临床研究J-ALTA与ALTA-2的合并分析，探索布格替尼针对二代ALK-TKI阿来替尼经治患者队列的疗效[1]。结果观察到不错的客观缓解率（ORR）与无进展生存期（PFS），其中ORR达到30.8%，中位PFS达到5.2个月，持续缓解时间（DoR）达到9.2个月，总生存期（OS）仍在随访中，而针对基线存在脑转移的患者，也观察到了CR或PR的疗效。这告诉我们在二代TKI阿来替尼治疗失败后，可将布格替尼作为一种可行的候选治疗策略。
WCLC上公布的J-ALTA与ALTA-2研究合并分析中布格替尼治疗阿来替尼经治患者的PFS曲线
J-ALTA与ALTA-2两项临床研究结果相互验证，提示我们“黄金突变”ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在阿来替尼治疗失败后仍然应抱有希望，不要丧失信心，采用如布格替尼的后线治疗方案患者仍然有明显的临床获益。
ALK阳性患者易发脑转移，布格替尼抑制脑转疗效突出
周彩存教授：相较驱动基因阴性患者，驱动基因阳性患者，尤其是ALK阳性患者，会更容易发生脑转移。而脑转移作为患者预后的一项关键因素，出现脑转移往往意味着不是非常好的预后。因此针对基线存在脑转移的ALK+NSCLC患者，用药选择时一定要考虑药物透过血脑屏障的能力，血脑屏障透过性越好，对脑转移病灶才能具有更好的抑制作用。
第二代ALK-TKI中，除塞瑞替尼外都能透过血脑屏障，针对基线存在脑转移患者的疗效，布格替尼具有其独到之处。在临床研究ALTA-1L中[2]，一线使用布格替尼相比克唑替尼可以为患者带来更显著的颅内疗效，对于基线存在脑转移的患者，布格替尼组患者具有更高的中位颅内PFS（24.0个月vs.5.5个月；HR 0.29，95%CI 0.17-0.51；p＜0.0001），在基线无脑转移的患者中，布格替尼组获益更多。意向治疗人群（ITT）中，BIRC评估的中位全身PFS分别为24.0个月与11.1个月（HR 0.48，95%CI 0.35-0.66；p＜0.0001）。
ALTA-1L研究中针对基线有脑转移患者的iPFS数据曲线
ALTA-1L研究中针对ITT人群的全身PFS数据曲线
我们可以看到无论颅内PFS还是全身PFS，两条曲线都分得很开，布格替尼带给患者更大的临床PFS获益，且这些获益可以转化为OS获益，布格替尼组相比克唑替尼组在3年OS率（74% vs. 55%）及4年OS率（71% vs. 44%）上都显著更优，可以降低57%的死亡风险（HR 0.43，95%CI 0.21-0.89；p=0.020）。
ALTA-1L研究中针对基线有脑转移患者的OS数据曲线
此外，在ITT人群中，布格替尼组相比克唑替尼组同样具有更长的中位颅内PFS，可达44.1个月（95%CI 32.2-NE），显著优于克唑替尼组的21.2个月（95%CI 12.9-35.9），可降低患者56%的颅内进展或死亡风险（HR 0.44，95%CI 0.30-0.65；p＜0.0001）。
该临床研究也充分证实了布格替尼在ALK+伴脑转移的NSCLC患者中的疗效，从临床研究中看来，布格替尼可以成为ALK阳性晚期NSCLC患者治疗优选[3]。
而在J-ALTA及ALTA-2合并分析研究中，布格替尼后线治疗阿来替尼经治患者同样展示出对脑转移的抑制作用，对于基线伴脑转移的66例患者，6例达到CR，3例达到PR，总体iORR达到14%。它的数据带给我国临床工作者更大的信心，也希望将来可以更好地服务中国肺癌患者。
WCLC上公布的J-ALTA与ALTA-2研究合并分析中布格替尼治疗阿来替尼经治患者的颅内有效率
期待Mobocertinib*国内上市，使20ins患者从靶向治疗获益
*目前Mobocertinib尚未获得NMPA批准上市
周彩存教授：一部分EGFR少见突变对已有EGFR-TKI敏感，但20ins对现有靶向治疗疗效较差，主要以化疗为主，疗效有限。目前多种20ins靶向药物在研，Mobocertinib即TAK-788，针对EGFR exon 20ins患者疗效肯定，无论在Exclaim研究队列、含铂化疗经治（PPP）队列中针对EGFR exon 20ins患者都观察到具有临床价值的疗效与安全性。
疗效方面，研究者评估的ORR达35%，IRC达28%，DCR方面IRC评估达78%。mPFS则大致皆为7.3个月，超过了半年，12个月PFS率达到33%，这一疗效数据要远好于化疗，特别是二线化疗的疗效[4]。
安全性方面，PPP队列与Exclaim队列观察到的结果保持一致。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为腹泻和皮疹，其中腹泻是唯一发生率超过10%的3级及以上不良反应，大部分不良反应都为1级或2级，可以通过对症治疗等方式进行管理。
PPP队列与EXCLAIM队列患者疗效数据
今年ASCO上还公布了PPP队列中对不同首次进展部位患者的进一步探索，结果发现对局部进展（特别是颅内进展）的患者在增加局部放疗后，仍可持续从Mobocertinib的靶向治疗中获益[5]。因此我们期待Mobocertinib尽快在国内上市。
EGFR exon 20ins型患者以腺癌为主，大部分患者不抽烟，目前常见的一代、二代、三代EGFR-TKI对其疗效有限，而Mobocertinib（TAK-788）作为一种靶向药物，较化疗有更好的安全性及疗效，这正是很多患者所期待的疗法。我们迫切希望Mobocertinib（TAK-788）尽快在国内上市，使EGFR exon 20ins型患者享受到靶向治疗带来的获益，也希望在该药品获批上市后，国内研究者可以开启相应的临床研究，将Mobocertinib（TAK-788）更好地应用于服务国内的肺癌患者，这是我作为一个肺癌专家的期待。
[1] WCLC 2022 MA13.3.
[2] Drc A , Hrk B , Ahn M J , et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor–Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial[J]. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 2021, 16(12):2091-2108.
[3] NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南 （2022.v3）
[4] Zhou C, Ramalingam S S, Kim T M, et al. Treatment Outcomes and Safety of Mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion–Positive Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2021, 7(12): e214761.
[5] Pasi A. Janne, et al. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Treatment (tx) beyond progressive disease (PD) in platinum-pretreated patients (pts) with and without intracranial PD. 2022 ASCO Abstract #9099.https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/212854
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审批编码：VV-MEDMAT-72915
审批日期：2022年8月
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