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纳武利尤单抗CSCO及NCCN指南推荐全面升级，引领中国上消化道肿瘤进入免疫治疗“三全”时代

2022年08月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年6月，全球首个获批上市的PD-1抑制剂纳武利尤单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，新增两项食管癌适应症：经新辅助放化疗（CRT）及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗；联合氟嘧啶类和含铂化疗适用于晚期或转移性食管鳞癌患者的一线治疗。随着这两大新适应症的获批，纳武利尤单抗成为了中国首个且目前唯一同时覆盖食管癌辅助治疗与晚期一线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂，以及首个获批晚期胃癌一线治疗的PD-1/PD-L1抑制剂，中国上消化道肿瘤免疫治疗也因此正式进入了全部位、全类型和全病程的“三全”时代。2022版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南和2022年最新版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南均对纳武利尤单抗作出双重推荐，即纳武利尤单抗联合化疗用于晚期胃癌和食管癌全人群的一线治疗，纳武利尤单抗单药用于食管癌术后辅助治疗^[1-4]。作为消化道肿瘤领域免疫治疗标杆，纳武利尤单抗未来发展之路值得期待。

晚期一线推荐升级，纳武利尤单抗获CSCO指南推荐用于胃癌、食管癌全人群

CheckMate-649研究证实纳武利尤单抗联合化疗（FOLFOX/XELOX）一线治疗可以给晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌全人群带来总生存（OS）获益，而PD-L1 CPS≥5的患者获益更为显著^[5]。

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图1 CheckMate-649 全球OS数据

（A: PD-L1 CPS≥5;B: PD-L1 CPS≥1;C: 所有随机人群）

CheckMate-649研究中国亚组数据较全球数据更优，OS获益超过全球人群^[6]。

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图2 CheckMate-649中国亚组OS数据

2021年8月，纳武利尤单抗联合化疗在国内获批用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌全人群的治疗，不受PD-L1表达限制。《CSCO食管癌诊疗指南（2022版）》将纳武利尤单抗联合化疗一线治疗PD-L1 CPS≥5腺癌患者的推荐等级提升至I级（1A类证据）^[1]。《CSCO胃癌诊疗指南（2022版）》在晚期转移性胃癌一线治疗II级推荐新增“PD-L1 CPS＜5或检测不可及，FOLFOX/XELOX联合纳武利尤单抗（1B类）”^[2]，纳武利尤单抗联合化疗的推荐范围由此扩大至一线全人群。

CheckMate-648研究评估了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或化疗（氟尿嘧啶+顺铂）一线治疗晚期或转移性ESCC患者的疗效，结果显示，在PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS明显长于单纯化疗组（15.4个月 vs. 9.1个月；HR 0.54；99.5% CI：0.37~0.80；P<0.001）；在总体人群中，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组的中位OS分别为13.2个月和10.7个月（HR 0.74；99.1%CI：0.58 ~ 0.96；P=0.002）^[7]。

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图3 CheckMate-648研究OS数据

在PD-L1≥1%的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的客观缓解率（ORR）高于单纯化疗组（53% vs. 20%），在整体人群中，纳武利尤单抗联合化疗组ORR也高于单纯化疗组（47% vs. 27%）。在PD-L1≥1%的患者中，接受纳武利尤单抗联合化疗且完全缓解的患者比例是单纯接受化疗且完全缓解的患者比例（16% vs. 5%）的三倍以上，在整体人群中是两倍以上（13% vs. 6%）。

基于CheckMate-648研究结果，《CSCO食管癌诊疗指南（2022版）》新增纳武利尤单抗联合化疗作为转移性鳞癌一线治疗II级推荐（1A类证据）^[1]。2022年最新版NCCN食管癌指南新增纳武利尤单抗联合化疗作为HER2阴性不可切除局部晚期、复发或转移性食管鳞癌一线治疗首选方案^[3]。

纳武利尤单抗获国内外指南双重推荐，

为患者带来双倍获益

CheckMate-577是一项III期、随机、多中心、双盲临床研究，旨在评估纳武利尤单抗作为辅助治疗用于新辅助同步放化疗（CRT）后序贯手术，术后未达pCR的可切除局部晚期食管癌或胃食管结合部癌患者的疗效与安全性。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的CheckMate -577研究结果显示，至少随访6.2个月时，纳武利尤单抗辅助治疗使患者的中位无病生存期（DFS）达到22.4个月，而对照组仅为11.0个月，降低33%的疾病复发或死亡风险（HR=0.69，P=0.0003），首次证实了免疫治疗在食管癌患者的辅助治疗可带来显著临床获益^[8]。

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图4 CheckMate-577研究DFS数据

2021 ESMO年会上，CheckMate-577研究更新结果显示，至少随访14个月时，纳武利尤单抗组中位DFS保持22.4个月，而对照组为10.4个月，降低33%的疾病复发或死亡风险。且无论PD-L1表达（≥1%或<1%）和组织学类型，在预设亚组中均观察到纳武利尤单抗组的获益，其中鳞癌患者获益趋势更大^[9]。

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图5 CheckMate-577研究至少随访14个月后的DFS数据

基于CheckMate-577研究结果，《CSCO食管癌诊疗指南（2022版）》和2022年最新版NCCN食管癌指南均推荐纳武利尤单抗用于经CRT及完全手术切除后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌患者的辅助治疗（前者为II级推荐，1A类证据；后者为1类推荐）^[1,3]。

优化化疗方案，纳武利尤单抗引领上消化道肿瘤免疫治疗进击之路

免疫联合化疗显著改善了上消化道肿瘤患者的生存期，针对不同人群，选择适合的联合治疗方案可进一步提升患者获益。CheckMate-649研究显示，在中国人群中，接受XELOX 方案的患者的OS HR值只有0.5，而接受FOLFOX方案的患者的OS HR值为0.74^[6]。加上XELOX方案使用更加方便，因此纳武利尤单抗联合XELOX方案成为更适合中国人群的治疗方案。

目前CheckMate-649、CheckMate-648和CheckMate-577研究适应症都已经在国内外获批，纳武利尤单抗实现了上消化道肿瘤的最全覆盖，其在消化道肿瘤领域的未来发展值得更多期待。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2022.

[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2022.

[3] National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers, Version 3. 2022.

[4] National Comprehensive Cancer Network. (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Gastric Cancer, Version 2. 2022.

[5] Yelena Y Janjigian, Kohei Shitara, Markus Moehler, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial [J]. Lancet. 2021 3;398(10294):27-40.

[6] Shen, L. et. al. 2021, First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy in patients with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma: CheckMate 649 Chinese subgroup analysis, AACR 2021, presentation number CT184, April 2021.

[7] Yuichiro Doki, Jaffer A Ajani, Ken Kato, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma[J].N Engl J Med.2022;3;386(5):449-462.

[8] 2020 ESMO. LBA9 - Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiation therapy: first results of the CheckMate 577 study.

[9] 2021 ESMO.1381P - Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT): 14-month follow-up of CheckMate 577.

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责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Stella