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【JCO】成年霍奇金淋巴瘤患者治疗后的冠心病和心力衰竭风险预测模型

2022年08月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，发表在Journal of Clinical Oncology上一篇题为Development and Validation of Risk Prediction Models for Coronary Heart Disease and Heart Failure After Treatment for Hodgkin Lymphoma的文章，介绍了成年霍奇金淋巴瘤患者治疗后冠心病和心力衰竭风险预测模型的建立和验证，有望为此类患者治疗后冠心病或心力衰竭的预防提供指导。

研究背景

随着诊疗手段的不断进步，霍奇金淋巴瘤（HL）患者的生存水平已经得到了很大的改善，目前5年生存率能够达到88%。既往研究发现，接受治疗的霍奇金淋巴瘤患者心血管疾病的发病率和死亡率都有着增加的风险。与普通人群相比，霍奇金淋巴瘤患者接受治疗后的冠心病（CHD）的风险（标准发病率和死亡率）增加了3至4倍，心力衰竭（HF）的风险增加了5至7倍。纵隔放疗和蒽环类药物诱导的心脏毒性似乎是这种风险增加的重要潜在诱因。

对心血管疾病（CVD）高危患者的准确识别能够实现有针对性的心血管监测，从而可能预防霍奇金淋巴瘤患者经治后的不良事件，提高其生活质量。既往针对肿瘤治疗相关心血管疾病预测的研究主要集中在儿童肿瘤幸存者身上，相关结果并不能直接应用到青少年和成人肿瘤幸存者中；因为与治疗相关的心血管疾病绝对风险和相对风险都会因年龄而异。此外，诸如吸烟之类的传统心血管疾病风险因素，在儿童肿瘤诊断时是较为罕见的，这也可能影响患者在成年时期接受治疗后发生心血管疾病的绝对风险。因此，该研究旨在针对成年霍奇金淋巴瘤患者建立冠心病和心衰的预测模型，以获得实现5年生存的霍奇金淋巴瘤成年患者发生心血管疾病的绝对风险，并从内部和外部验证这些预测模型。

研究方法

数据来源

该研究的初始队列包括1965年至2000年间在荷兰五所大学医院或癌症中心接受治疗的2584名霍奇金淋巴瘤患者；入组患者年龄在18岁至50岁之间，均在确诊霍奇金淋巴瘤后存活了超过5年。从病历中收集患者的出生日期和霍奇金淋巴瘤诊疗相关数据；包括治疗及挽救性治疗的起始日期、放疗次数及剂量、化疗方案及周期。收集患者的风险因素和最新就诊信息，以及死亡患者的死因等。有1151例患者因为缺乏放疗剂量、蒽环类药物剂量和/或吸烟状况的数据而被排除。

研究记录的冠心病包括心肌梗死和心绞痛（3级事件定义为经心电图、实验室或影像学报告确证的血流动力学稳定事件），心力衰竭包括充血性心力衰竭和心肌病（基于射血分数降低）。研究终点是第一次冠心病事件或第一次心衰事件；不考虑其他既往事件的发生，并排除其他心血管事件导致的心衰。

预测模型设计

在存在冠心病和心衰以外其他原因竞争性死亡风险的情况下，使用病因特异性风险模型评估冠心病和心衰的协变量调整累积发病率。风险时间开始于首次霍奇金淋巴瘤治疗后5年，结束于冠心病或心衰诊断、最后一次就诊日期或死亡日期。

研究选择了多重因素用于冠心病预测模型，包括：治疗霍奇金淋巴瘤时的年龄、性别、纵隔放疗情况、诊断霍奇金淋巴瘤时是否吸烟。心衰预测模型则选择了以下预测因子：霍奇金淋巴瘤治疗时的年龄、性别、纵隔放疗和基于蒽环类药物的化疗。吸烟状态在心衰模型中也进行了评估，但不是一个显著的预测因子。

该研究针对冠心病和心衰分别建立了两种不同的模型，其中简单模型包含分类治疗变量（即接受或不接受放疗、纵隔放疗和基于蒽环类药物的化疗），另一种模型则包含了累计纵隔放疗剂量和累计药蒽环类药物的给药剂量。此外，作为敏感性分析，该研究还评估了以年龄和放疗剂量为连续变量的模型，绘制了冠心病和心衰的预测累积发病率随时间的变化，并报告了几种风险因素在20年和30年的影响。

研究结果

入组患者基本信息

被纳入研究队列、实现治疗5年后生存的的霍奇金淋巴瘤患者中，有580名为女性，853名为男性。确诊时的中位年龄为30.1（23.9 ~ 37.7）岁，治疗后的中位随访时间为24.3（5.1~49.4）年。其中341例患者发展为冠心病，102例患者发展为心衰。入组患者有61.5%接受过放疗联合化疗，27.4%接受过单纯放疗，11.1%接受过单化疗。在初期治疗和挽救性治疗后，蒽环类药物的中位剂量为210（200~280）mg/m²，纵隔放疗的中位剂量为40（35~40）Gy。

预测模型建立

针对冠心病预测，简单模型中的所有先验选择的协变量都是冠心病的显著预测因子。男性、吸烟者和纵隔或斗蓬野放疗患者分别比女性、非吸烟者和无放疗患者有更高的冠心病风险。此外，冠心病的风险随着年龄的增长而增加。在包括放疗剂量类别的模型中，冠心病风险随着放疗剂量的增加而增加。简单模型中，治疗后20年的AUC为0.73（95% CI，0.69 ~ 0.77），剂量模型为0.74（95% CI，0.70 ~0.77）。治疗后30年的AUC值在两个模型之间相近，均为0.73。

类似的，针对心衰预测，简单模型中的所有协变量都是心衰的显著预测因子。心衰的预测因素包括接受霍奇金淋巴瘤治疗时的年龄较大、纵隔或斗蓬野放疗，以及基于蒽环类药物的化疗。剂量模型表明，随着放疗和蒽环类药物剂量的增加，患者的心衰风险增加。简单模型中治疗后20年的AUC为0.71（95% CI，0.64~ 0.79），剂量模型为0.70（95% CI，0.64 ~ 0.72）。治疗后30年的AUC同样在两组间相似，分别为0.69和0.68（95% CI，0.64 ~ 0.75）。

基于年龄、放疗剂量和蒽环类药物剂量的连续模型没有表现出更好的预测性能。该研究还基于风险因素对心血管疾病累计发病率的影响建立了风险表。

图冠心病风险组的累积发病率

预测模型验证

分别有311名女性和397名男性患者被纳入验证队列。这部分患者确诊时的中位年龄为31.0（25.0 ~ 38.0）岁；中位随访时间为13.1（5.0 ~27.1）年。接受放疗联合化疗的患者占52.9%，单独放疗或单独化疗的患者分别占18.5%和28.6%。在初期治疗和挽救性治疗后，蒽环类药物的中位累积剂量为300（210~300）mg/m²，纵隔放疗的中位剂量为35（35~35）Gy。

研究建立的简单模型和包含剂量类别的模型均基于验证队列中的92例冠心病事件进行了验证。结果显示，简单模型的AUC为0.73（95% CI，0.68 ~ 0.80），包括剂量类别的模型的AUC为0.74（95% CI，0.68 ~ 0.79）。

研究结论

该研究建立了霍奇金淋巴瘤治疗后冠心病和心衰风险的预测模型，并通过验证表明预测模型具有良好的性能。霍奇金淋巴瘤患者经治后的心血管疾病风险非常高；在某些高风险人群中，患者即使存活到50岁，也会伴随着超过30%的冠心病累积发病率。预测模型对治疗后20 ~ 30年冠心病和心衰，具有中等鉴别能力中等（AUC在0.68 ~ 0.74之间），冠心病模型的外部验证也证实了这一点（AUC在0.73 ~ 0.74之间）。此外，模型显示出中度到良好的整体校准（E/O比在0.80和0.92之间）。

该研究提供了不考虑治疗剂量的冠心病和心衰风险简单预测模型，以及基于纵隔放疗剂量和蒽环类药物剂量的更广泛的预测模型；合并放疗和化疗的剂量信息有望产生更好的预测性能。该研究还包含了年龄和放疗剂量作为连续变量的敏感性分析，并发现这部分因素没有增强模型的鉴别能力，这可能是由于开发队列中纵隔放疗的剂量变化相对较小。

霍奇金淋巴瘤幸存者在随访过程中可能会发生多种心血管事件。由于心衰可作为冠心病或瓣膜病的后果发生，该研究只纳入了既往无心血管事件的患者的心衰事件，这可能导致心衰发生情况被低估。此外，当代放疗策略正在不断完善，包括质子治疗等在内的放疗手段能够实现更小的辐射体积、更低的辐射剂量和更佳的精准疗效。这将导致患者心脏受到的辐射更低，实际心脏辐射剂量在未来可能存在一定差异。

与既往儿童癌症幸存者研究（CCSS）建立的预测儿童霍奇金淋巴瘤患者治疗后心血管疾病风险的模型相比，本研究针对成人患者纳入了吸烟状况等更贴合现实的风险因素，使得模型拟合度有了显著完善。而就相对和绝对风险而言，接受霍奇金淋巴瘤治疗的年龄也是后续心血管疾病的一个重要预测因素。这些模型能够改善霍奇金淋巴瘤幸存者的识别和咨询，部分患者或能受益于心血管疾病的靶向筛查和风险因素早期干预。包括戒烟在内的生活方式建议可以纳入筛查，以预防霍奇金淋巴瘤治疗后的后期不良反应。未来治疗策略的变化也将显著降低后期心血管疾病的发生风险，更个性化的心血管疾病风险预测和定制治疗方案都将为这部分患者的后续生存带来更可观的改善。

参考文献

de Vries，Simone et al. “Development and Validation of Risk Prediction Models for Coronary Heart Disease and Heart Failure After Treatment for Hodgkin Lymphoma.” Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology，JCO2102613. 10 Aug. 2022，doi:10.1200/JCO.21.02613

责任编辑：Luna
排版编辑：Luna

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2022年08月17日

陈熙

南华大学 | 衡阳医学院

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2022年08月17日

赵辰光

齐河县人民医院 | 肿瘤科

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