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FGL1或是下一个生物标志物？WCLC 2022

2022年08月15日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2022年WCLC大会的口头报告环节，ShrutiS.Desai团队报告了一项将高维组织成像技术（High-Dimensional Tissue Imaging）运用在了解LAG-3/FGL1通路在NSCLC中空间定位（Spatial Mapping）和临床意义的研究，本文对该研究进行了解读和梳理。

近年来，与免疫检查点抑制剂（ICI）相关的治疗已广泛应用于临床晚期肿瘤的治疗，且取得了较高的客观缓解率，发展较为成熟的受体靶点包括程序性死亡蛋白1及其配体（PD-1/PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)。然而与之相关的原发性或适应性耐药发生率却逐步升高，因此寻找其他有效的免疫检查点途径就显得尤为重要。

LAG-3/FGL1通路

LAG-3（CD223）是一种主要位于T淋巴细胞表面的免疫抑制受体，其配体包含MHC-II，GAL3和LSECtin等，LAG-3与其配体的结合会像激活的T细胞传递抑制信号，阻止免疫介导的组织损伤。

FGL1（Fibrinogen-like protein 1）是一种由肝脏分泌的，重要且不依赖于MHC-II的LAG-3功能配体，其功能与增殖和代谢相关，能抑制抗原特异性T细胞的活化。先前的研究中发现敲除了FGL-1基因的小鼠T细胞免疫功能的提升，单克隆抗体可通过阻断FGL1和LAG-3的相互作用激活肿瘤免疫功能，来实现抗肿瘤的目标。正常情况下，FGL1在肝脏和胰腺的表达较高，而在大部分实体瘤中的表达均有所上升。

高维组织成像技术（High-Dimensional Tissue Imaging）

本研究中的高维组织成像技术主要是通过成像质谱流式原理（Imaging Mass Cytometry，IMC），在单细胞水平上对肿瘤微环境进行全面和多参数的原位探索。该技术与普通流式细胞仪的区别是，后者一般仅用于细胞悬浮液的分析，而无法用于固态的组织切片，IMC则结合了激光消融（Laser ablation）技术，将带有同位素抗体或探针标记的组织切片的一部分转换成等离子态，送入流式质谱进行分析。

IMC技术示意图

研究解读

本研究的两个队列分别为接受标准非免疫疗法治疗（常规放化疗）的57例病例的基线活检样本和用PD-1阻滞剂治疗的62例病例的治疗前标本，使用包含37种肿瘤和免疫细胞标志物（LAG-3、FGL1、DNA1、DNA2、组蛋白3、细胞角蛋白、波形蛋白、PD-L1、PD-L2、VISTA、CD47、β2M、CD56 、CD8、CD4、CD25、CD27、CD20、CD68、CD45RO、CD45RA、EOMES、TOX1/2、TCF-1/7、TIM-3、CD137、PD1、FOXP3、TBET、GZB、Ki-67、DC-lamp、CD68、CC3、ARG1、HIF1α和碳酸酐酶-9）的套组对样本进行分析，并将染色玻片进行单细胞分割，试图建立 LAG-3 和 FGL1 与不同肿瘤免疫环境（不同T细胞背景）和治疗特异性结果的关联。

结果发现在接受标准非免疫疗法治疗的队列中，有14.3%为FGL高表达，而在用PD-1阻滞剂治疗的队列中，有23.08%为FGL1高表达；肿瘤细胞中FGL1的表达水平与CD8 T细胞中升高的LAG3、 PD1和TIM3 相关，FGL1表达较低的病人使用PD1治疗的预后更佳。

未来展望

本研究结果表明，LAG-3/FGL1通路在NSCLC中起主导作用，而FGL1与PD1/PD- L1疗法预后的关联也使其成为可能的生物标志物。与LAG-3/FGL1通路相关的药物研发或许可以更多帮助到晚期NSCLC的患者。

参考文献

1. Wang J, Sanmamed MF, Datar I, Su TT, Ji L, Sun J, Chen L, Chen Y, Zhu G, Yin W, Zheng L, Zhou T, Badri T, Yao S, Zhu S, Boto A, Sznol M, Melero I, Vignali DAA, Schalper K, Chen L. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. Cell. 2019 Jan 10;176(1-2):334-347.e12. doi: 10.1016/j.cell.2018.11.010. Epub 2018 Dec 20. PMID: 30580966; PMCID: PMC6365968.

2. Ijsselsteijn ME, van der Breggen R, Farina Sarasqueta A, Koning F, de Miranda NFCC. A 40-Marker Panel for High Dimensional Characterization of Cancer Immune Microenvironments by Imaging Mass Cytometry. Front Immunol. 2019 Oct 29;10:2534. doi: 10.3389/fimmu.2019.02534. PMID: 31736961; PMCID: PMC6830340.

3. Chang Q, Ornatsky OI, Siddiqui I, Loboda A, Baranov VI, Hedley DW. Imaging Mass Cytometry. Cytometry A. 2017 Feb;91(2):160-169. doi: 10.1002/cyto.a.23053. Epub 2017 Feb 3. PMID: 28160444.

4. 2022WCLC,Spatial mapping and clinical significance of the LAG3/FGL1 pathway in non-small cell lung cancer using high-dimensional tissue imaging,Shruti Desai

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire

2022年08月15日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2022年08月15日

陈明亮

保定市徐水区中医医院 | 普通外科

关于LAG-3/FGL1通路相关的药物的研发或许可以更多帮助到晚期NSCLC的患者。

2022年08月15日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

肿瘤研究又有最新进展。