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“茵”你而来——【第五期】多发性骨髓瘤伴髓外病变患者，术后经免疫靶向治疗联合骨改良药物治疗症状明显缓解

2022年08月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤是一种恶性克隆性浆细胞病，其主要特征是单克隆恶性浆细胞在骨髓内的增殖和广泛浸润，以及克隆免疫球蛋白的过度分泌和沉积，正常多克隆性浆细胞及其分泌的正常免疫球蛋白受到抑制，引起贫血、肾功能不全、溶骨性损害、高钙血症，以及淀粉样变性、高粘滞综合征、反复感染等一系列临床表现。多发性骨髓瘤常引起严重的骨疼痛和骨相关事件（SREs），其中SREs 包括病理性骨折、脊髓压迫综合征、旨在缓解骨疼痛进行的放疗以及为预防或治疗病理性骨折或脊髓压迫综合征实施的骨外科手术。SREs的发生严重影响了患者的生活质量、缩短患者的生存时间。

病例介绍

武莉丽

河北医科大学第四医院血液内科副主任副主任医师副教授研究生导师

河北省临床肿瘤学会转化医学委员会常委兼秘书

河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

河北省肿瘤防治联合会血液肿瘤分会委员

河北省肿瘤防治联合会淋巴瘤分会委员

河北省肿瘤防治联合会肿瘤免疫治疗专业委员会委员

河北省中西医结合学会血液学专业分会委员

中国女医师协会临床肿瘤血液委员会委员

石家庄市医学会血液学专业委员会委员

病史介绍

患者基本情况：女，40岁
主诉：胸部疼痛20天，发现右侧季肋下肿物及左乳肿物15天。
现病史：患者于20天前无明显诱因开始胸部疼痛，自行按照肋间神经炎治疗，未见好转，15天前发现右季助下及左乳肿物，遂就诊于我院，乳腺彩超+局部腋血管（我院2021-10-21）：左乳外上腺体层囊实性占位（BI-RADS 4B类）右乳外上腺体层低回声结节（BI-RADS 3类），行左乳及右侧季肋部肿物穿刺病理报告（我院D21-158832021-10-25）：左乳肿物、右侧季肋部皮下软组织肿物：恶性肿瘤，不除外低分化癌或淋巴造血系统肿物，建议免疫组化。门诊查体阅片后以“1、右侧季肋下软组织肿物;2、左乳肿物”收入院。发病以来，患者神志清楚，精神尚可，饮食正常、睡眠正常，体力正常，二便正常。

辅助检查

颈胸腹CT示：左乳外象限肿物，胸骨、部分胸、腰椎体及两侧部分肋骨骨质密度不均伴周围软组织影增多，右肺上叶尖段微结节，建议观察，两侧少量胸腔积液，两肺下叶少许肺组织膨胀不全，两肺多发条索影，两侧胸膜局限性增厚。

胸腹CT

乳腺超声示：左乳外上腺体层囊实性占位（BI-RADS 4B类），2.4*2.3*1.5cm。右乳外上腺体层低回声结节0.7*0.5cm （BI- RADS 3类）

乳腺超声

病理检查

左乳肿物和右侧季肋部皮下软组织肿物穿刺病理示: AE1/AE3-，Vimentin+，CD3-，CD20-，KI-67（阳性细胞数80%），CD43-，S-100-，CD30-，PR-，CD34-，SAM-，Des-，CD38+，CD10（部分弱+），CD5-，MPO-，TDT-，CD7-，CD1a-，CD138+，CD19-，Kappa-，Lambda（弱+）单克隆，CD56+，MUM1+，浆细胞肿瘤，母细胞变。

全身骨显像

全身多部位可见异常骨显像剂浓聚，CT示腰4-5椎体、骶骨、两侧髂骨、两侧髋臼、两侧耻骨、两侧坐骨、两侧股骨髓腔内多发低密度影，考虑骨恶性病变，转移可能性大。

全身骨显像

手术

行右季肋部肿物切除活检术+VSD负压封闭引流术
探查见肿物位于脂肪层深面，大小约5cm*3cm*1.5cm，无包膜，界限清，质脆，肿物深面紧贴胸壁，于四周逐层分离，于胸壁剥离肿物，再次探查见多根肋骨受侵，肋骨深面残留肿物。

术后病理

右季肋部肿物切除活检病理(我院) ：

浆细胞瘤，母细胞化，免疫组化同前。

北京友谊医院周晓鸽教授病理会诊：

镜下所见：（右肋下肿物）送检正常组织破坏，大量中等大小细胞弥漫浸润，细胞较一致，细胞浆嗜碱，部分区域细胞大小不等，可见核仁，核偏移，核分裂可见。
免疫组化：CD21-，CD20-，CD3散在+，KI-67+40-50%，CD10-，MUM1弥漫+，CD38弥漫+，cyclinD1 部分+，kappa-，lambda+，CD56+，lgM部分+，lgD-。
北京友谊医院意见：EBER-。
病理诊断：（右肋下肿物）浆细胞瘤，间变性，建议重点查骨组织。

骨髓穿刺及流式细胞检测

骨髓瘤细胞多见，该细胞以幼浆细胞型及成熟浆细胞为主。骨髓瘤细胞占28.5%。

骨髓穿刺及流式细胞检测

血尿蛋白固定电泳

血清免疫固定电泳：在γ区可见一条单克隆lgG Lam成分伴轻链LAM成分；
尿免疫固定电泳：在γ区可见一条单克隆lgG Lam成分

血尿蛋白固定电泳

预后FISH检测

均阴性

预后FISH检测

染色体检查

所分析20个细胞中未见明显克隆性数目和结构异常。

染色体检查

全身PET/CT

全身及脑PET/CT显像显示

两侧肱骨、两侧肩胛骨、两侧锁骨、多个椎体及肋骨、盆骨及两侧股骨髓腔内密度不均匀，可见多发低密度影、部分呈虫蚀样或穿凿样，部分病变周边髓腔内密度增高，局部骨皮质不连续， PET示大部分可见异常葡萄糖高代谢；
胸骨、两侧多根肋骨多发骨质破坏伴邻近胸壁肌肉组织增厚，PET可见异常葡萄糖高代谢；
左乳外上象限、右乳外上、外下象限分别可见结节影，PET可见异常葡萄糖高代谢；
两侧胸膜局限性增厚，两侧胸腔少量积液，PET示右侧胸膜局部可见结节样轻度异常葡萄糖高代谢；
胰腺弥漫性增粗、增大，PET可见弥漫性异常葡萄糖高代谢:考虑多发恶性病变，骨髓瘤伴髓外多部位侵犯？不除外其它。

全身及脑PET/CT显像

初步诊断

多发性骨髓瘤lgG LAM型ⅢA；R-ISS分期：Ⅱ期
髓外浆母细胞瘤（累及乳腺、胰腺、胸膜、肌肉软组织）

治疗选择

CD38单抗+VRD+盐酸多柔比星脂质体+注射用因卡膦酸二钠治疗骨髓瘤相关骨病。

治疗1个疗程后疗效评估：

患者左乳肿物和右侧季肋部皮下软组织肿物基本消失；

患者骨痛明显减轻，病情好转，血沉和血免疫球蛋白IgG基本恢复正常。

病例讨论

患者年轻女性，40岁，多发髓外浸润，病理是浆细胞瘤，母细胞化，北京友谊医院病理会诊：浆细胞瘤间变型。下一步标准治疗，一线治疗方案的选择？（本例患者选择了CD38单抗+VRD+脂质体阿霉素方案）
针对母细胞化的浆细胞瘤，自体外周造血干细胞移植的地位，二次移植的地位？
对于一线治疗如果失败，是否可以移植联合BCMA-CART的治疗最为一线选择？

大咖点评

刘耀

主任医师，教授，博士后合作导师，美国南加州大学博士后

重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心主任

主任医师，教授，博士后合作导师，美国南加州大学博士后

中华血液学分会青委会副主任委员

中华医学会血液学分会淋巴系统疾病学组委员

中国抗癌协会肿瘤血液病学专委会委员

CSCO淋巴瘤专家委员会中西部免疫缺陷相关淋巴瘤诊治协作组组长

重庆市中西医结合学会精准医学与分子诊断专委会主任委员

刘耀教授：

这是一例非常典型的多发性骨髓瘤病例。患者女性，40岁，因胸部疼痛20天，发现右侧季肋下肿物及左乳肿物15天就诊。左乳肿物和右侧季肋部皮下软组织肿物病理穿刺活检提示淋巴造血系统肿瘤可能。影像学资料提示胸骨、部分胸、腰椎体及两侧部分肋骨骨质存在一定的破坏，右季肋部肿物切除活检病理提示浆细胞瘤。该病例诊断相对比较明确，经过北京友谊医院专家会诊后同样诊断为右肋下肿物间变性浆细胞瘤。我们可以从影像资料中观察到患者全身存在大量的骨质破坏影像表现，同时，骨髓穿刺可观察到骨髓瘤细胞多见，以幼浆细胞型及成熟浆细胞为主，骨髓瘤细胞占28.5%。血尿蛋白固定电泳结果显示患者血清和尿液均在γ区可见一条单克隆lgG Lam成分，染色体检查没有发现异常，不存在预后不良因素。经过全身PET/CT检查，最终该病例诊断为多发性骨髓瘤lgG LAM型ⅢA伴髓外浸润，髓外浸润范围包括乳腺、胰腺、胸膜、肌肉软组织，R-ISS分期为Ⅱ期。

目前，多发性骨髓瘤仍属于一类不可治愈的疾病，如果存在髓外浸润，患者生存期会出现明显降低的情况，其预后明显差于没有髓外浸润的患者（生存期38个月VS109个月）。因此，对于此类高危患者的治疗，要求在标准治疗方案免疫调节剂+蛋白酶体抑制剂的基础上，尽可能加入新药治疗。我们看到，该中心治疗本例患者也考虑到这一点，在蛋白酶体抑制剂+免疫调节剂+地塞米松的治疗方案基础上，增加了CD38单抗和盐酸多柔比星脂质体的治疗。盐酸多柔比星脂质体的应用可增强药物对肿瘤组织的穿透性。我们可以看到，该治疗方案在应用一个疗程之后，疗效非常显著，患者疼痛得到明显改善。但是，该病例也只报道完成一个疗程的治疗，期待后续患者得到一个更好的生存结局。

值得一提的是，该患者接受新药CD38单抗联合VRD和盐酸多柔比星脂质体进行联合化疗的同时，还应用了双膦酸盐药物以治疗骨转移及骨相关事件。我们知道，双膦酸盐药物是防治恶性肿瘤骨转移、骨相关事件的基础用药，原发于骨髓、伴有骨骼侵犯的多发性骨髓瘤患者对此类药物的治疗指征更为明确。双膦酸盐药物在恶性肿瘤骨转移、骨相关事件的防治中其证据级别是Ⅰa级推荐。我们建议多发性骨髓瘤患者早期、长期、规律应用双膦酸盐药物。早期是指一旦确诊多发性骨髓瘤相关骨病，即建议开始双膦酸盐药物的治疗，长期是指多发性骨髓瘤诊断后前两年每月一次，两年后每三月一次长期进行双膦酸盐药物治疗；规律是指患者需要定期用药治疗，不能延长治疗间期。双膦酸盐药物分为一代、二代和三代药物，因卡膦酸二钠是三代药物中的代表，其特点是使用秋水仙碱母核，使得具有更强的抗炎活性，可降低急性期发热反应的发生率。此外，因卡膦酸二钠的肾毒性更低，颌骨坏死发生风险更低，可改善肿瘤炎症微环境。本病例中应用因卡膦酸二钠作为骨相关事件的治疗用药，是非常合适的。本病例为年轻患者，多发随外浸润，临床高危，初诊治疗使用CD38单抗+VRD+盐酸多柔比星脂质体+双膦酸盐药物方案治疗，是非常合适的。建议患者在4-6个疗程治疗之后进行评估，如果患者病情达到PR，尽早进行自体外周血造血干细胞移植。如果患者首次自体外周血造血干细胞移植效果良好，可进行二次自体外周血造血干细胞移植。如果患者一线治疗失败，CAR-T疗法是一个有效的选择。目前，CAR-T疗法用于多发性骨髓瘤的临床适应症还未获批，可参加BCMA-CAR-T治疗的临床试验。此外，双特异性抗体，如BCMA和CD19，也可以作为一个有效的选择。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna