塞利尼索（商品名：希维奥®）作为全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂，已在多项临床研究中显示出良好的抗肿瘤活性和安全性，给众多血液系统肿瘤患者带来了全新的治疗选择。值此塞利尼索在我国成功上市半年之际，【肿瘤资讯】特邀山东大学齐鲁医院王鲁群教授、李杰教授，山东省肿瘤医院李增军教授，针对塞利尼索在血液肿瘤治疗中的应用进展进行解读。
山东大学内科学/齐鲁医院血液科 教授，医学博士
亚洲骨髓瘤网（AMN）委员
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会骨髓瘤 与浆细胞病学组委员
中国抗淋巴瘤联盟委员
中国医药教育学会血液专业委员会常委
中国老年病学会血液病专家委员会常委
中国老年医学会血液专业委员会委员
山东省医学会血液学专业委员会委员
山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员 山东省多发性骨髓瘤工作组组长
齐鲁医院老年血液肿瘤病区主任，主任医师
山东抗癌协会血液肿瘤分会淋巴瘤学组组长
山东研究型医院协会淋巴肿瘤免疫治疗分会主任委员
山东微量元素研究会免疫与健康管理分会主任委员
山东医药生物技术学会细胞治疗技术与标准专委会副主任委员
山东省疼痛学会转化医学专委会副主任委员
山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
山东省医师协会血液肿瘤专业委员会委员
山东省医药生物技术学会理事会理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟(UCLI)委员；
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员；北方中青年慢淋工作组组长
天津市抗癌协会血液肿瘤委员会委员兼秘书、淋巴瘤委员会委员；
天津市医师协会血液内科医师分会委员；
《中华血液学杂志》《中华肿瘤防治杂志》通讯编委
专注于淋巴系统肿瘤的临床诊治和研究，在国内外核心期刊发表文章100余篇，其中第一作者或通讯作者50余篇，参编专业著作6部。
2018版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B淋巴细胞增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人；
R/R多发性骨髓瘤患者治疗现状和瓶颈
王鲁群教授：目前，MM依旧不可治愈。虽然，现在MM患者对于现有的一系列新的治疗技术手段以及新药的可及性已经大大提高，但是，几乎所有的MM 患者都会出现复发、难治的阶段[1]，因此，R/R MM是目前研究的一个重点。目前，R/R MM多采用新型的靶向治疗药物、免疫治疗药物、细胞治疗等手段予以治疗，而这些治疗也的确能够使得部分R/R MM患者再次得到缓解，迎来生存获益。此外，造血干细胞移植也是R/R MM患者的治疗选择，特别是在一线治疗没有选择自体干细胞移植的MM患者，在首次复发之后采取了有效的挽救治疗的基础上，可以考虑自体干细胞移植。至于在一线治疗时，进行过移植与未进行过移植的患者，若一线治疗之后分别获得了超过3年和2年的PFS，则可以进行二次移植。
由于异基因造血干细胞移植的适应症范围相对较窄，而R/R MM患者，在年龄、体能状况、合并症等方面，都难以符合异基因造血干细胞移植的条件，因此，国内外指南都将异基因造血干细胞移植作为临床试验的推荐。虽然新型的CAR-T治疗在国内开展的如火如荼，但是，目前我国尚无一款CAR-T治疗被批准上市应用于MM患者的治疗。
此外，新药的可及性有限、医保覆盖范围局限等问题，都在一定程度上制约着R/R MM治疗水平的提升。
因此，目前为止，在我国真实世界的R/R MM临床诊疗中，尚存在着诸多未被满足的临床治疗需求。
三大循证医学证据，奠定塞利尼索治疗R/R MM基石地位
王鲁群教授：塞利尼索在我国上市时间尚短，但是，它作为一种核输出蛋白（XOP1）抑制剂，拥有全新的药物作用机制，可以和现有的化疗、靶向、免疫治疗联合应用。
当前，塞利尼索被各大指南推荐用于R/R MM患者的治疗，主要基于三大循证医学证据：
STORM研究：这是一项国际、多中心、单臂临床Ⅱb期研究，入组了123例既往接受过多线治疗并且对5种不同疗法（包括传统化疗、糖皮质激素、至少一种蛋白酶体抑制剂、至少一种免疫调节药物和抗CD38单抗疗法）耐药的难治MM患者，患者接受塞利尼索联合低剂量地塞米松（Xd）进行治疗。结果显示，ORR达到26.2%，其中有2例患者达到严格意义的完全缓解（sCR），30例患者达到部分缓解及以上，患者的中位缓解持续时间（DOR）为4.4个月，因此，Xd治疗方案为多线治疗以后复发的MM患者带来病情的缓解和生存的获益；
BOSTON研究： 这是一项评估塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（XVd）方案对比Vd方案在经既往1~3线治疗的MM患者中有效性的研究，研究结果表明，XVd治疗与Vd治疗相比，深度缓解［定义为≥非常好的部分缓解（VGPR）］的比率显著提高（44.6% vs. 32.4%），中位PFS显著延长（13.93个月 vs 9.46个月）。XVd方案给患者带来的深度缓解和PFS获益，也给患者带来了更长的缓解持续时间（DOR）（20.3个月 vs 12.9个月）；
STOMP研究：这是一项多中心、开放标签、随机的I/II期试验，旨在探索以塞利尼索＋地塞米松（Xd）为基础的各种联合方案在R/R MM中的疗效和安全性，研究结果显示，塞利尼索＋泊马度胺＋地塞米松（XPd）在泊马度胺初治患者的无疾病进展生存（PFS）为12.3个月，此外，XVd的治疗，对于PI非难治的患者，ORR达84%。
MM伴髓外病变应该按照高危MM患者进行治疗
王鲁群教授：MM不论是在新诊断阶段还是R/R阶段，都可能会出现髓外病变，其中，1%的患者，病变将累及中枢，出现中枢神经系统的髓外病变。目前，对于MM合并髓外病变的治疗，尚缺乏前瞻性的随机对照的大型研究，也就是说，对于此类患者的治疗，尚缺乏循证医学证据。总体而言，对于伴有髓外病变的MM患者，均是按照高危甚至极高危的MM进行治疗。因此，在进行此类患者的临床治疗时，如果有条件的情况下，可以选用三药或四药联合的方式进行诱导治疗，并且在此基础上争取进行自体干细胞移植，以改善患者的不良预后。
塞利尼索作为全新机制的药物，可以透过血脑屏障，而且，现在在前期的研究中已经显示，以塞利尼索为主的治疗方案，对于MM伴髓外病变有着一定疗效。未来，对于伴有髓外病变的MM患者，可以采取塞利尼索联合来那度胺为基础的治疗方案，或许是治疗此类患者的一个方向。
携带P53基因异常血液系统肿瘤存在未被满足的治疗需求
李杰教授：P53是弥漫大B细胞瘤（DLBCL）独立不良预后因素[2]，在临床实践过程中发现，携带P53突变DLBCL患者的预后相比文献报告更差，不少患者在一线治疗时治疗无效，即使治疗有效，短期内也会出现复发，甚至呈现生长加速的态势。目前，针对携带P53突变DLBCL尚无更优的治疗方法，即使是免疫化疗联合新药、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗也不能解决此类患者的治疗需求。
李增军教授：当前，随着新药研发以及治疗的进步，使得多发性骨髓瘤（MM）和DLBCL的治疗已经取得了越来越好的治疗效果，但是，携带P53的MM和DLBCL患者对于治疗的反应较差，使得患者的预后亦较差，长期生存率较低。众所周知，P53是机体重要的抑癌基因，可以让在增殖过程中出现异常或者发生癌变的细胞停止增殖，进而对其进行修复，在修复之后，再使其进入细胞周期，如若不然则会让该细胞凋亡[3]。一旦P53发生突变之后，就会发生两个变化，其一是使得细胞基因组稳定性丧失，进而让出现了异常的人体细胞进入细胞周期大量增殖，从而影响到细胞遗传学的各个方面，最终导致肿瘤进展越来越快，越发难治；其二是不论放疗、化疗杀伤肿瘤细胞的过程，都需要通过P53依赖的途径，如果P53发生突变，则该途径亦会发生异常，使得肿瘤细胞凋而不亡，更容易产生更多耐药、难治的细胞克隆。
塞利尼索联合R-CHOP治疗DLBCL颇具潜力
李杰教授：目前，针对携带P53基因突变的患者，即使是在R-CHOP治疗的基础上，联合西达苯胺、BTK抑制剂进行治疗，都不能改变不良预后的现状。塞利尼索作为一种全新机制的药物，大家都对其寄予厚望，希望能够给此类患者的治疗带来突破。从机制而言，P53是抑癌蛋白，主要在细胞核内发挥作用，而塞利尼索是XPO1抑制剂，在将XPO1进行抑制之后，能够让更多的P53在细胞核内发挥抑癌作用。在前期的研究中，可以看到塞利尼索在复发／难治（R/R）DLBCL的治疗中可以给患者带来不错的疗效，因此，塞利尼索联合R-CHOP在DLBCL的治疗中也应该颇具潜力。
塞利尼索联合应用、前线应用值得探索，或能带来更多获益
李杰教授：未来，DLBCL，特别是携带P53突变DLBCL想要进一步提高疗效，可以在两个方向上进行尝试。其一，联合治疗，DLBCL的治疗依靠单一药物难以取得令人满意的疗效，而塞利尼索在与多种药物联合治疗时，具备协同增效的作用[4]，因此，可予尝试塞利尼索的联合治疗，例如：塞利尼索联合R-CHOP；其二，好药放在前线使用，因为任何一个药物放在后线治疗，疗效有限，而将塞利尼索一类的药物放置于更早期使用，或许能够更好的发挥疗效。
李增军教授：任何新药的研发，都是先在R/R的患者中验证疗效，如果有效，则再从二、三线的治疗中向前线推移。从塞利尼索的机制而言，如果能够让其在患者疾病早期就对p53异常的细胞发挥作用，不让其产生更多的异常克隆，自然最为理想。如果使用线数偏晚，各种异常都已发生，则再使用塞利尼索时，疗效可能就会出现折扣。从研究数据而言，亦是如此，在STORM研究中，纳入的患者均为五药暴露、三药难治的MM患者，塞利尼索联合地塞米松的总缓解率（ORR）仅为26.2%，即治疗有效，但是，有效率并不高。我们将治疗线数再往前推，即以前接受过1~3线治疗的MM患者中，使用硼替佐米联合地塞米松，可以带来76.4%的ORR。在塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（XVd）作为二线治疗蛋白酶体抑制剂（PI）非难治的R/R MM患者，ORR达84%，因此，塞利尼索在MM前线治疗疗效更好，这些循证医学证据也使得国内外指南都推荐塞利尼索联合治疗方案应该尽量在R/R MM的前线治疗之中使用。目前，R/R DLBCL塞利尼索联合治疗，尤其是前线治疗数据相对较少，尚不成熟，循证医学证据正在不断积累之中。
塞利尼索在血液肿瘤中探索的趋势
李杰教授：塞利尼索是一个全新的药物，虽然当前相关研究资料不多，但是，所取得的研究结果都具有非常重要的意义。目前，该药在骨髓瘤、淋巴瘤治疗中都具备非常好的应用前景，而在非常令人头疼的P53双打击、三打击的患者中，我们亦在进行积极的尝试，例如：塞利尼索联合R-CHOP，但是，在P53突变的DLBCL患者中未必能取得同等的疗效，所以，现在也在尝试将其与塞利尼索联合，以明确是否能够解决P53突变的DLBCL患者的临床治疗问题。
王鲁群教授：目前，塞利尼索获批的适应症是用于R/R MM患者的治疗，但是，还可以进行两个方向的探索，其一是在其他血液系统肿瘤中，扩充适应证的探索，例如：外周T细胞淋巴瘤、自然杀伤（NK）T细胞淋巴瘤、急性髓系白血病（AML）等，当前塞利尼索在这些瘤种中也正在开展相应的临床研究，让我们期待研究结果的公布，同时，塞利尼索在DLBCL的治疗研究值得进一步深入，希望能够提供更多的治疗数据；其二，虽然塞利尼索在R/R MM的治疗中取得了很好的结果，但是，不论初治还是R/R MM的治疗都应该按照危险程度进行分层，也就是说，对于每种危险程度的MM，尚需探索出最佳的联合治疗方案和治疗剂量。除此之外，对于伴有髓外病变、高危MM患者，采用以塞利尼索为主的治疗方案的疗效和安全性，还需进一步验证。
李增军教授：塞利尼索是一种全新机制的抗肿瘤药物，目前主要是用于复发／难治的血液肿瘤之中。未来，个人认为塞利尼索的探索方向主要包括：其一，从后线向前线推移，例如：由现在的三、四、五线向首次复发治疗推移；其二，联合治疗的探索，需要明确塞利尼索在不同的瘤种中与不同药物联合之后所能产生的协同作用；其三，除了在MM和DLBCL应用之外，还可以探索塞利尼索在其他血液系统肿瘤以及实体瘤的治疗中是否亦具备一定的治疗效果。因为，从机制而言，塞利尼索应该在多种肿瘤中均可发挥抗肿瘤作用，但是，想要扩大塞利尼索的适应症，还需要进行临床研究。
塞利尼索不良反应的处理
李杰教授：不同患者对于塞利尼索不良反应的表现情况不同。如果患者在第一次使用塞利尼索后未出现不良反应，但是，在第二次使用出现了不良反应，或者出现的不良反应程度较轻的患者，可以通过调整用药间隔时间或者剂量的方式进行解决。
总之，在使用塞利尼索的过程中，一般而言，在患者出现不良反应之后，再对患者的不良反应予以干预，值得注意的是对于恶心、呕吐等不良反应，建议积极预防。
塞利尼索全新机制，造就两大强效抗肿瘤效应
李增军教授：塞利尼索作为全球首个全新机制的药物，是一种选择性的核输出蛋白抑制剂。众所周知，细胞核内有核膜，细胞核内外进行交换时，就需要核输出蛋白。XPO1就是核输出蛋白，而塞利尼索在治疗过程中主要具备两大作用机理：其一，可以抑制XOP1，使得细胞核内的物质不能输出，例如：具备正常抑癌功能的P53基因，使其在细胞核内发挥抑癌功能；其二，细胞中除了抑癌基因，也包含癌基因，癌基因需要从细胞核运输至细胞浆，在细胞浆中翻译成蛋白质之后，再进入细胞核发挥作用，而塞利尼索就可以抑制癌基因进入细胞浆，抑制癌蛋白的翻译，这样亦可以发挥抗肿瘤的作用。当然，不同细胞类型在不同的状态下，XPO1的作用机制以及靶蛋白可能存在不同，还需要进一步研究。
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用，用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。
1. 万一柯，侯健. 复发难治性多发性骨髓瘤治疗的现状与挑战. 肿瘤防治研究［J］.2019，46（9）：759-765.
2. Abramson JS， Shipp MA． Advances in the biology and therapy of diffuse large B-cell lymphoma: moving towards amolecularly targeted approach．Blood，2005，106：1164 1174．
3. Wang AY, Liu H. The past, present, and future of CRM1/XPO1 inhibitors. Stem Cell Investig. 2019 Feb 25;6:6. doi: 10.21037/sci.2019.02.03.
4. Azizian NG, Li Y. XPO1-dependent nuclear export as a target for cancer therapy. J Hematol Oncol. 2020 Jun 1;13(1):61. doi: 10.1186/s13045-020-00903-4.
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