近期，发表在《血液学》杂志（Blood）上一篇题为Phase 3 Trial of Gilteritinib Plus Azacitidine Vs Azacitidine for Newly Diagnosed FLT3突变 AML Ineligible for Intensive Chemotherapy的文献，报告了LACEWING研究的积极结果。该研究评估了 Gilteritinib 联合阿扎胞苷对比阿扎胞苷单药，用于不适用强化化疗、新诊断的FLT3突变AML患者的疗效和安全性。
研究背景
新诊断的FMS酪氨酸激酶3（FLT3）突变急性髓系白血病（AML）患者通常预后不佳，生存结局与对治疗的反应都比较差。FLT3基因的串联重复（FLT3-ITD）和酪氨酸激酶域突变（FLT3-TKD）分别存在于35%和14%的AML病例中；老年AML患者中FLT3-ITD和FLT3-TKD突变的发生率分别为25%和12%。既往研究显示，老年患者的FLT3-ITD发病率低于年轻人，而FLT3-TKD突变的发生率在各年龄段相近。
临床对于符合强化化疗条件的初诊FLT3突变 AML患者，推荐标准诱导式化疗方案联合米哚妥林；但对于不适合强化化疗的患者而言，并没有通用的标准化疗方案。临床研究显示，在≥65岁的AML患者中，与传统护理方案相比，阿扎胞苷能够延长AML患者的总生存期（OS）；在未接受治疗的AML患者中，相较于阿扎胞苷单药治疗，阿扎胞苷联合维奈克拉能够显著降低死亡风险。
对于不符合强化化疗条件的FLT3突变AML患者，FLT3抑制剂与去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）联合已被证明有协同治疗作用。在一项针对R/R FLT3突变AML的3期临床试验中，相对于挽救性化疗， Gilteritinib 单药治疗显著改善了患者的中位OS（9.3个月vs 5.6个月）和2年生存率（20.6% vs 14.2%）。临床前研究显示， Gilteritinib 联合阿扎胞苷能够抑制细胞生长，诱导FLT3-ITD AML细胞凋亡和分化；基于小鼠模型的动物试验也证实， Gilteritinib 联合阿扎胞苷具有协同作用，并表现出优于单药的抗肿瘤疗效。
基于良好的临床前数据，LACEWING研究（NCT02752035）进一步探索了 Gilteritinib 联合阿扎胞苷对比阿扎胞苷单药，在不适合强化化疗的初诊FLT3突变AML成人患者中的疗效、安全性和耐受性；并报告了疗效、安全性和药代动力学（PK）数据。
研究方法
这项随机、开放标签的3期LACEWING研究比较了 Gilteritinib 联合阿扎胞苷与阿扎胞苷单药用于不适合强化化疗的初诊FLT3突变AML成人患者的疗效和安全性。研究纳入了来自北美、欧洲和亚太地区约185个中心的患者。
在随机试验前，部分患者被纳入安全队列，以评估 Gilteritinib +阿扎胞苷联合用药的安全性和耐受性；该联合用药的剂量递增队列为 Gilteritinib ，剂量从80 毫克增加到120 毫克。患者最初接受80毫克/天的 Gilteritinib （第1-28天；第1周期后允许剂量减少或增加）和75毫克/m2/天阿扎胞苷（第1-7天）治疗。分析剂量限制毒性（DLT）观察期内的安全性数据。
基于安全队列数据，随机试验使用的 Gilteritinib 剂量为120 毫克/天。患者在随机化后被平均分为三组，接受 Gilteritinib 联合阿扎胞苷，阿扎胞苷单药，或 Gilteritinib 单药治疗。在招募开始后12个月（2018年9月05日），由于联合方案优于单药方案， Gilteritinib 单药治疗组被移除；患者随后随机（2：1）接受 Gilteritinib 联合阿扎胞苷或阿扎胞苷单药；两种方案均以28天为一个周期。获得缓解的患者可以在任何时间接受造血干细胞移植；如果满足条件，可以在移植后继续使用 Gilteritinib 治疗。
研究的主要终点为OS，关键次要疗效终点包括无事件生存期（EFS）。次要终点包括缓解率、输血转化率、缓解持续时间和安全性/耐受性。
研究结果
15例患者入组安全队列，并接受 Gilteritinib +阿扎胞苷治疗。接受80毫克/天 Gilteritinib 治疗的9例患者中有1例发生了DLT（确定与肿瘤溶解综合征的治疗有关）；6例接受120毫克/天 Gilteritinib 的患者没有发生DLT。基于安全队列数据，研究者决定启动目标剂量（120毫克 Gilteritinib ）单药或联合阿扎胞苷的随机试验。
截至2020年8月26日，123例患者随机分至 Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组（n=74）和阿扎胞苷单药治疗组（n=49）；每组分别有39例（52.7%）和31例（63.3%）患者死亡。 Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组的中位年龄为78岁，阿扎胞苷单药治疗组的中位年龄为76岁；两组ECOG PS≥2的患者分别占47.3%和32.7%。两组分别有78.4%和81.6%的患者仅存在FLT3-ITD突变，18.9%和14.3%的患者仅存在FLT3-TKD；各有2.7%和4.1%的患者同时存在FLT3的ITD和TKD两种突变。两组分别有4.1%和12.2%的患者发生继发性AML。
疗效
Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组和阿扎胞苷单药治疗组的中位随访时间分别为9.76个月和17.97个月，中位OS分别为9.82个月和8.87个月。ECOG PS 0-1亚组中，两个治疗组的中位OS分别为13.17个月和11.89个月。FLT3-ITD等位基因比率≥0.5的患者中，两个治疗组的中位OS分别为10.68个月和4.34个月。而在FLT3-TKD的患者中，阿扎胞苷单药则优于 Gilteritinib 联合阿扎胞苷（中位OS：11.89个月 vs 4.86个月），但由于样本量小，死亡风险CI较宽，解释数据时需要谨慎。
图1 Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组和阿扎胞苷单药治疗组患者的生存情况
在整个试验过程中，125例接受 Gilteritinib 治疗的患者有60例在基线时存在NPM1共突变，17例存在NPM1+DNMT3a共突变，27例有RAS/MAPK共突变。54例阿扎胞苷单药治疗组患者中则分别有21例、5例和3例患者存在NPM1、NPM1+DNMT3a和RAS/MAPK共突变。 Gilteritinib 治疗相较于阿扎胞苷，带来的生存期更长，特别是在NPM1+DNMT3a共突变的患者中。
Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组和阿扎胞苷单药治疗组分别发生63起和44起复发、治疗失败或死亡事件，中位EFS分别为4.53个月和0.03个月。两组完全缓解（CR）率相似（16.2% vs 14.3%）。 Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组达到CR的中位时间为116.5天，阿扎胞苷单药治疗组为95.0天。相较而言， Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组的CRc水平显著高于阿扎胞苷单药组（58.1% vs 26.5%）， Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组有10例患者仍处于CR状态。
图2 Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组和阿扎胞苷单药治疗组患者的缓解
安全性
安全性方面， Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组AE发生率为100%，阿扎胞苷单药治疗组AE发生率为95.7%；≥3级的AE在两组分别占95.9%和89.4%。 Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗最常见的AE为发热（47.9%）、腹泻（38.4%）、发热性中性粒细胞减少（35.6%）、便秘（34.2%）和恶心（32.9%）；阿扎胞苷单药治疗的常见AE为发热（34.0%）、贫血（34.0%）、中性粒细胞减少（27.7%）和血小板减少（23.4%）。两组分别有87.7%和63.8%的患者报告了严重的AE（SAE）；其中治疗相关的SAE分别占61.6%和25.5%。胃肠道出血是动物研究中发现的一种特殊的AE，在 Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组和阿扎胞苷单药治疗组中的发生率分别为12.3%和6.4%。 Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组的治疗相关AE高于阿扎胞苷单药治疗组。
PK特性方面，在稳定状态下 Gilteritinib 的血药浓度（Ctrough）与其代谢情况，在单药或联合阿扎胞苷治疗的情况下没有显著差异。然而值得关注的是，在第1个治疗周期的第15天， Gilteritinib Ctrough中位数为585 ng/mL，相比之下，既往ADMIRAL研究中 Gilteritinib 单药治疗R/R AML患者的Ctrough中位数为279 ng/mL。目前正在评估产生这种差异的原因。
研究讨论
该研究结果显示，对于既往未治疗的老年或不符合强化化疗条件的FLT3突变AML患者， Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组的OS水平与阿扎胞苷单药治疗组相比并无统计学差异，不过 Gilteritinib 联合阿扎胞苷组的中位OS较阿扎胞苷单药组延长1个月。无显著OS差异的可能原因包括后续AML治疗的影响，且 Gilteritinib 联合阿扎胞苷组功能状态较差患者的比例较之阿扎胞苷单药组更大。
在高FLT3-ITD等位基因负担的AML患者中， Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗使其OS显著延长，中位OS较阿扎胞苷单药方案改善了6.3个月。这表明，较高的等位基因比例可能反映出更依赖FLT3和/或由FLT3突变驱动的疾病，并可能表明FLT3突变等位基因比例较高的患者可能从 Gilteritinib 联合治疗中得到更大的获益。
值得注意的是，尽管两组的CR率相当，但 Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗的患者CRc率（58.1%）显著高于阿扎胞苷单药治疗（26.5%， P<0.001）。对于后续移植而言，达到CR的患者OS优于未实现最佳缓解的患者，联合治疗或可作为更强的骨髓抑制方案。CRc亚组分析显示，FLT3-ITD等位基因负担高的患者的CRc率较高，可能表明这些患者细胞中携带突变的比例更大，白血病细胞的生长和生存对FLT3-ITD的依赖程度更大。
至于安全性， Gilteritinib 与阿扎胞苷的联合治疗没有发现新的安全信号，但相对而言AE发生率较高，可能与纳入的ECOG PS≥2的患者比例较高有关；这些结果需要进一步的分析来确认。在治疗引起的贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症等SAE的发生率上，两组之间没有显著差异；而 Gilteritinib 联合阿扎胞苷治疗组发生消化道出血的比例较高。一些患者在接近死亡或停止治疗时发生了胃肠道出血事件，提示这些事件可能发生在疾病进展的情况下。
总而言之， Gilteritinib 联合阿扎胞苷在初诊FLT3突变、无法接受强化化疗的AML患者中显示了比阿扎胞苷单药更好的临床活性；联合治疗实现了更高的CRc率，特别是对于FLT3-ITD等位基因比例≥0.5的患者具有更佳疗效，且没有新的安全信号。虽然没有观察到OS的差异，但这些结果依然支持 Gilteritinib 联合阿扎胞苷方案在该患者群体中的安全性、耐受性和积极疗效；相关结果值得在临床研究与实践中做进一步的探索。
Wang ES，Montesinos P，Minden MD，Lee JH，Heuser M，Naoe T，Chou WC，Laribi K，Esteve J，Altman JK，Havelange V，Watson AM，Gambacorti-Passerini CB，Patkowska EN，Liu S，Wu R，Philipose N，Hill JE，Gill SC，Rich ES，Tiu R. Phase 3 Trial of Gilteritinib Plus Azacitidine Vs Azacitidine for Newly Diagnosed FLT3mut AML Ineligible for Intensive Chemotherapy. Blood. 2022 Aug 2：blood.2021014586. doi：10.1182/blood.2021014586. Epub ahead of print. PMID：35917453.
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