【2022 EHA 回顾】AML领域治疗干货内容公布！请搬好小板凳！

AML是成人最常见的急性白血病，若不及时治疗可严重危及患者生命健康。相关研究显示，当前复发/难治性（R/R） AML的中位中生存期（OS）约为0.5年，5年生存率仅为10%，提示这部分人群存在非常大的未被满足的治疗需求，亟需新的治疗方案。

作为近年来的研究热点，自然杀伤细胞（NK）、嵌合抗原受体T（CAR-T）治疗在恶性肿瘤的探索正在持续进行中。令人沮丧的是，CAR-T在AML中的疗效和安全性均不尽如意；尽管NK治疗相对安全，但对于骨髓增生异常综合征（MDS）、AML的疗效相对有限。

对此，陆军军医大学新桥医院的研究将CAR与NK结合，采用用CD33 CAR识别AML细胞，并使用NK细胞（sIL-15）代替T细胞作为载体。这一巧妙设计将CD33靶点的广泛表达优势和NK细胞的安全性充分结合，并在体外试验中证实具有高转导性、高细胞毒性及sIL-15升高。那么该组合对于AML患者的治疗潜力如何？I期临床研究（NCT05008575）给出了答案。 

该I期临床研究共纳入5例非M3型、不适合HSCT、或HSCT后复发（无GVHD）且CD33阳性表达的R/R AML患者，患者基线特征如表1所示。全部患者接受氟达拉滨和环磷酰胺治疗，随后分为两组接受CD33 CAR-NK治疗：组别1的3例患者输注了3次抗CD33 CAR-NK细胞，每次分别为6×10⁸、1.2×10⁹或1.8×10⁹个细胞；组别2的2例患者输注了1.8×10⁹个抗CD33 CAR-NK细胞（图1）。

表1.患者基线特征

图1.研究设计

治疗28天后，ORR达80%；80%患者获得了微小残留病灶阴性（MRD-）的完全缓解（CR）。组别2中的1例患者在未接受其他治疗的基础上，已保持91天的持续MRD-CR。

图2. CD33 CAR-NK细胞治疗的疗效

组别1的3例患者中仅有1例（1/3）在第3次输注后出现了1级细胞因子释放综合征（CRS），并在24小时之内得到缓解。组别2的1例患者中仅有1例（1/2）在输注后出现了2级CRS，但持续发热6天后，经静脉输注地塞米松得到缓解。未发生持久的严重骨髓抑制，最常见的不良事件（AE）为发热和恶心，1-2级AE为自限性。

图3. CD33 CAR-NK细胞治疗的安全性

 除CD33 CAR-NK细胞疗法这匹黑马外，本届EHA大会中还有众多其他靶向治疗的种子选手。这些种子选手，凭借着在AML领域的多年“摸爬滚打”，积累了丰富的临床数据，无论在AML一线治疗，还是R/R AML治疗中，都展现出卓越的优势，并致力于通过联合其他化疗药物的方式向更AML持续进攻。

研究发现，CD47会在包含AML在内的多种肿瘤中过表达，从而传递“不要吃我”的信号，导致巨噬细胞免疫逃逸。而AZA与Magrolimab的联用可从根本上增强巨噬细胞的吞噬作用，更好的发挥消灭肿瘤细胞的作用：经临床前研究证实，AZA可诱导的“吃我”信号增加，进而导致吞噬增强；作为一种IgG4抗CD47单克隆抗体。一项Ib期研究（NCT03248479）对二者联用的疗效及安全性进行了验证。

该研究共纳入72例既往未经治疗的TP53突变且不适合标准化疗诱导治疗的AML患者，患者基线特征如表2所示。在剂量递增阶段，全部患者接受Magrolimab（q2w）联合AZA；在剂量拓展阶段，16例患者接受Magrolimab（q1w）联合AZA，56例患者接受Magrolimab（q2w）联合AZA。主要终点为Magrolimab+AZA的疗效、耐受性及安全性。

表2.患者基线特征

图4.研究设计

该研究结果显示，33.3%的患者实现CR，超半数CR患者达到MRD-。41.7%患者实现了CR/血象未完全恢复的完全缓解(CRi)；29.7%和45.8%的基线输血依赖患者转变为红细胞和血小板输血独立患者。

图5.缓解率

接受治疗患者的中位生存随访时间为8.3个月（2.6-12.2），中位OS为10.8个月。

图6.OS结果

与此同时，接受治疗患者后续进行干细胞移植的结果令人鼓舞，1年OS率高达83%。

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图7.干细胞移植后的OS结果

此外，13例TP53突变患者有WES和可用的最佳总体应答数据；至C5D1，7/9例应答者实现TP53 VAF<0.07。

图8. 大多数患者经治疗后TP53 VAF降低

安全性方面，该研究最常见的≥3级AE包括发热性中性粒细胞减少（37.5%）、贫血（29.2%）、血小板减少（29.2%）、肺炎（26.4%）和中性粒细胞减少（20.8%） 和溶血（1.4%）。无magrolimab剂量减少事件发生；45.8%的患者发生magrolimab剂量延迟；22例(30.6%)患者因治疗相关AE（TRAE）停用magrolimumab, 21例(29.2%)患者因TRAE停用AZA。(18.1%)患者在第一次研究用药后60天内死亡。输液相关反应(所有级别)占22.2%，其中1.4%为≥3级； 26.4%患者为3级贫血，2.8%为4级贫血。

图9.安全性结果

AGILITY是一项全球、多中心、双盲、安慰剂对照试验，纳入存在NPM1突变且无FLT3共突变的18-74岁的AML患者（全部患者均为强化诱导的候选对象）。全部180例患者随机分组接受Entospletinib (ENTO，一种口服选择性SYK抑制剂；400mg口服，每日2次） vs. 安慰剂联合阿糖胞苷+柔红霉素或伊达比星诱导治疗（“7+3”方案）；或ENTO vs. 安慰剂联合高剂量阿糖胞苷（HiDAC）巩固治疗（经年龄调整）。该研究的分层因素主要包括年龄（<60岁vs ≥60岁）、诱导期间使用的蒽环类药物（柔红霉素vs 伊达比星）。首个诱导周期后，白血病原始细胞<5%的患者将进入第一个巩固周期；白血病原始细胞≥5%的患者将进入第二个诱导周期。诱导周期结束时，无论患者接受ENTO或安慰剂治疗，未达到CR的患者均被定义为诱导治疗失败（ITF），以评估无事件生存（EFS）。在2个化疗周期(2个诱导周期或1个诱导和1个巩固周期)后达到或处于CR的患者将根据分子检测计数突变NPM1等位基因评估其骨髓MRD。在第2个化疗周期之后，患者在最初的随机治疗分配中可以接受≤3个周期的HiDAC和ENTO巩固或安慰剂；随访所有患者的复发和生存情况。该研究的主要终点是MRD阴性CR（<0.01%突变NPM1等位基因）的发生率。

既往研究已经证实，作为二代FLT3抑制剂，quizartinib（QUIZ）可与venetoclax （VEN）发挥治疗AML的潜在协同作用。鉴于此，该I/II期研究探索了地西他滨（DAC）+VEN+QUIZ三联方案治疗新诊断（不适合强化诱导化疗）或R/R（既往接受5线以上治疗)FLT3-ITD突变AML患者的疗效和安全性。

该研究共纳入28例患者，其中23例为R/R AML（既往平均治疗3线以上，78%至少接受1种FLT3i治疗，70%既往接受吉瑞替尼治疗，39%既往接受异基因造血干细胞移植）。在首个治疗周期中，所有患者均接受DAC(20mg/m²，10天)；同时接受VEN （400mg/天，D1开始)，并在第14天接受骨髓活检（若骨髓中原始细胞比例<5%或发育障碍时则暂停VEN治疗；若第14天时的骨髓原始细胞比例>5%，则继续进行VEN治疗至第21天）。在随后的治疗周期中，DAC的给药时间减至5天，并每日服用QUIZ（30mg或40mg/天）。

至随访13个月时，78%患者达到复合完全缓解（CRc），其中3例为CR，15例为CRi。 既往接受吉瑞替尼治疗和既往接受HMA+VEN治疗的患者的CRc率分别为75%和72%。5例新诊断的AML患者均达到CRc(2CR，3CRi)，60天死亡率为0。

R/R AML患者的中位OS为7.6个月，其中，既往接受过吉瑞替尼治疗的R/R患者的中位OS为6.3个月；既往接受1种以上FLT3抑制剂（FLT3i）的患者的OS为6.3个月接受ASCT治疗的8例R/R患者的中位OS为19个月，而未接受ASCT患者的中位OS仅为8个月(P=0.26)。

由于接受喹扎替尼40mg/天治疗的患者中有2例发生血液学剂量限制性毒性（DLT，4级中性粒细胞减少<5%，持续≥42天），而接受QUIZ 30mg/天治疗患者均未出现剂量限制毒性(DLT)，故将QUIZ 30mg/天剂量确定为三联方案的推荐剂量。该研究结果表明，含QUIZ三药方案的安全性良好，最常见的3/4级非血液学毒性反应包括肺部感染（42%）和中性粒细胞减少伴发热（30%）。未发现QTcF延长>480毫秒。

此外，该研究结果还表明，RAS/MAPK突变（非紧急FLT3-TKD突变）与含QUIZ三联方案的原发性和继发性耐药相关。

近年来，伴随着精准医疗的不断发展，靶向药物、细胞治疗等创新药物、创新疗法层出不穷，其用于AML治疗的相关研究不断开展并传来佳讯，为当前治疗困难或者疗效不理想的AML患者带来福音。

令人欣喜的是，本届EHA大会发表了诸多新药物、新疗法治疗初治或R/R AML中的疗效及安全性数据或初步治疗探索。其中，由中国学者设计的创新药物CD33 CAR-NK细胞疗法无疑是本届大会的焦点，该疗法充分结合了CAR-T细胞治疗及NK疗法的优势，凭借80%的ORR及较低的CRS发生率，为AML的细胞治疗画上了浓墨重彩的一笔，也为AML细胞治疗的进一步探索增添了信心。与此同时，CD47单抗Magrolimab、SYK抑制剂Entospletinib、FLT3抑制剂QUIZARTINIB分别进行了在R/R CD47突变、初治NPM1突变、初治或R/R FLT3突变AML人群中的治疗探索，不仅取得了卓越的临床缓解率，也带来了优势生存获益。进而充分捍卫了靶向治疗在驱动基因突变AML患者中的首要地位，也为更多靶向制剂的研发提供了宝贵的借鉴价值。