6月29日至7月2日，2022年欧洲肿瘤内科学会世界胃道肠肿瘤（ESMO World GI）大会于西班牙巴塞罗那胜利召开。在本次会议上，全球首个获得成功的晚期胃癌一线免疫治疗III期研究CheckMate 649公布了中国亚组两年长生存数据结果。中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，将我国胃癌一线治疗推进至免疫治疗时代。
为此，【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心邱妙珍教授和中国医学科学院肿瘤医院深圳医院王颖教授就CheckMate 649 研究中国亚组两年生存数据的公布对胃癌治疗格局的影响、胃癌免疫治疗未来发展方向以及现阶段免疫治疗药物的可及性进行分享与讨论。
邱妙珍教授就CheckMate 649研究中国人群两年随访数据进行了全面分析，肯定了CheckMate 649研究在晚期胃癌一线治疗方面的重要地位。她指出，CheckMate 649研究更新数据进一步证实中国晚期胃癌患者能够从免疫联合化疗中获得良好的获益。并且CheckMate 649研究具有开创性意义，改变了晚期胃癌的临床实践，并推动了PD-1抗体相关的胃癌临床研究在中国开展。CheckMate 649是会被写进历史的重要研究。
王颖教授介绍了CheckMate 649研究PFS2数据，指出PFS2数据显示出免疫治疗显著的长拖尾效应，进一步夯实了免疫治疗用于一线对于延长患者无进展生存、提高患者生活质量的重要临床意义。三药化疗联合免疫治疗以提高近期肿瘤缓解甚至延长患者总生存值得进一步探索，免疫联合化疗在围手术期的应用前景可期，有待更多研究证实。
CheckMate 649研究证实中国晚期胃癌
全人群一线免疫联合化疗获益显著
邱妙珍教授：我们首先一起回顾一下CheckMate 649研究。这是一项巨无霸型研究，全球纳入了超过2000例胃癌患者，其中包括208例来自中国的初诊晚期胃癌或胃食管连接部癌患者。在这项研究中，无论是在意向治疗（ITT）人群还是在PD-L1 CPS≥5的人群中，化疗联合纳武利尤单抗较单纯化疗均可显著改善患者预后，体现在ORR提升、PFS和OS延长、生活质量改善、DOR延长以及安全性/耐受性良好等多项指标上。因此，CheckMate 649研究结果的出炉，改变了临床实践和指南，无论是NCCN指南还是国内CSCO指南，均推荐纳武利尤单抗联合化疗作为晚期胃癌患者的一线治疗。同时，NMPA也批准了纳武利尤单抗相应适应症。
在今年ESMO World GI大会上，主要更新了中国人群两年随访数据，中位随访时间超过25个月。中国亚组两年随访数据显示，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗给中国晚期胃癌患者一线治疗带来了显著的OS改善，这与全球数据一致。在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组相比，OS从9.6个月提升至15.5个月，死亡风险降低44%。从这个数据中我们可以解读出以下信息点：单纯化疗组中国患者中位OS仅9.6个月，与全球数据的11.1个月相差1.5个月。从患者基线特征中可以发现，中国患者初诊时PS状态为1的患者比例以及伴有多器官转移的比例均更高，这可能决定了中国患者单纯化疗的预后更差。但令人意外的是，在联合纳武利尤单抗治疗后，在ITT人群中，中国患者OS数据与全球数据不相上下，分别为14.3个月和14.4个月。与单纯化疗相比，提高幅度相当显著，在中国人群中的获益甚至更胜一筹。并且在所有亚组中也均显示出OS的显著获益。此外，两年OS率数据翻倍，在PD-L1 CPS≥5人群中，单纯化疗组仅15%，而联合治疗组则达到了39%。纳武利尤单抗联合化疗显著改善了患者预后，体现出免疫治疗的拖尾效应。
在PFS方面，无论是ITT人群还是PD-L1 CPS≥5人群，纳武利尤单抗联合化疗组较单纯化疗组中位PFS都有显著改善。在PD-L1 CPS≥5人群中，中位PFS从4.3个月提升至8.5个月，疾病进展风险降低49%；ITT人群中疾病进展风险降低了43%。可以看出，PD-L1的表达状态并不影响患者获益。
在ORR方面，PD-L1 CPS≥5人群和ITT人群中，纳武利尤单抗联合治疗组ORR分别为68%和66%，而对照组则为48%和45%。ORR绝对值提升了约20%，这是目前为止在所有免疫检查点抑制剂治疗胃癌的研究中ORR提升最为明显的数据。在中国亚组患者中的提升幅度更加优于全球人群，这让我们更加坚定中国胃癌患者能够从免疫联合治疗中获益。此外，DOR方面也有明显延长，在PD-L1 CPS≥5人群中，中位DOR从化疗组6.9个月提升至纳武利尤单抗联合治疗组的12.5个月，并且安全性良好。
综合来看，今年更新的中国亚组两年随访数据让我们更加坚定地相信，中国晚期胃癌患者能够从免疫联合化疗一线治疗中获得良好的获益。
CheckMate 649研究PFS2数据亮眼
免疫联合化疗长拖尾效应明显
王颖教授：PFS2是指第二次无进展生存期，即患者随机化入组开始直至第二次有文件记录的疾病进展或任何原因导致死亡的时间。在2021年，欧洲药品管理局将PFS2作为研究药物一二线治疗获益的临床指标，甚至可以替代OS作为可测量的临床研究终点。
在CheckMate 649研究中国人群两年长期生存的数据中，可以看到纳武利尤单抗联合化疗后续治疗的PFS数据显著优于单纯化疗组。尤其是在PD-L1 CPS≥5人群中，后续治疗死亡或疾病进展风险降低48%；在所有随机化人群中，后续治疗中死亡或疾病进展风险降低了42%。这意味着纳武利尤单抗联合化疗不仅明显延长患者一线治疗的PFS，也使得患者PFS2得到了明显延长。在PD-L1 CPS≥5人群中，PFS2从7.6个月提高到14.2个月，几乎提高了一倍，这是相当亮眼的获益。
PFS2数据如此亮眼，直接原因主要是来源于对肿瘤的控制，间接原因可能是来源于免疫治疗对患者肿瘤微环境的改善，继而对肿瘤生长速度产生了相对长期的影响，也因此影响到在接受过一线免疫治疗后患者对后续治疗的反应。这正是免疫检查点抑制剂在临床治疗中最大的魅力，也是免疫治疗长拖尾生存效应的一个重要机制。
CheckMate 649研究
改变晚期胃癌一线治疗临床实践
邱妙珍教授：我认为CheckMate 649研究是具有开创性意义的，先前尽管在诸多瘤种中免疫联合化疗初显成效，但在胃癌中情况并不明朗，特别是KEYNOTE 062研究的阴性结果更是为胃癌一线免疫联合治疗的未来蒙上一层阴影。但无论是研究者还是患者，都对CheckMate 649研究的设计充满信心，并不断推动整个研究向前开展，最终也展示出了非常漂亮的数据。在最近几年的国际会议上，从2020年ESMO年会，到2021年AACR大会，再到今年的ESMO World GI大会，CheckMate 649从未缺席，每次大会上都不断有新的研究数据报道，反复展示着这项研究漂亮的数据。
CheckMate 649研究另一个更为重要的价值在于推动了中国开展PD-1抗体相关的胃癌临床研究。CheckMate 649的成功，增加了我们开展多个国产PD-1抗体的相关临床研究，比如ORIENT-16、RATIONALE 305等研究的开展动力。如果CheckMate 649研究结果也是阴性，我想后续在胃癌一线中开展PD-1单抗联合化疗的研究可能都会提前关闭。不得不说，CheckMate 649研究非常具有里程碑意义，在晚期胃癌的治疗中具有基石作用。
在CheckMate 649研究中看到了免疫联合化疗良好的疗效和安全性后，这种组合正在前移，比如在转化治疗中的一些探索，都是基于CheckMate 649研究给我们的信心和鼓舞。最后，CheckMate 649研究还有一个意义，在于其研究结果直接改变了临床实践，推动了NMPA批准纳武利尤单抗联合化疗作为晚期胃癌全人群一线治疗的适应症，这也是国内首个获批晚期胃癌一线免疫联合化疗适应症的PD-1单抗。综上所述，CheckMate 649研究改变了临床实践，我相信这是会被写入历史的研究。
免疫联合化疗临床实践效果良好
治疗策略模式及阶段有待进一步探索
王颖教授：CheckMate 649是晚期胃癌治疗中非常重要的一项临床研究，推动了纳武利尤单抗成为国内首个在晚期胃癌一线治疗中获批的免疫检查点抑制剂。在CheckMate 649研究中，我们看到了全面的获益，无论是OS、PFS、ORR还是DOR，与对照组相比都有明显提高，即不论近期肿瘤缓解亦或总生存均使患者获得了临床获益。尤其是中国患者两年随访数据的公布，我们进一步看到CheckMate 649研究在PFS2方面优异的表现。不仅如此，在整体治疗过程中毒性安全性可控，耐受性良好。两年随访数据的出炉，夯实了纳武利尤单抗联合化疗治疗模式在晚期胃癌一线治疗的标准地位，也给医生和患者更大的治疗信心。与此同时，我们注意到，25%～40%的患者接受免疫联合化疗一线治疗后出现了疾病进展，这表明除了PD-L1，还可以结合其他免疫检查点抑制剂生物标志物预测疗效，有助于进一步精准筛选出能够从这种治疗模式中获益的人群。
CheckMate 649研究采用的化疗方案是5-FU联合奥沙利铂两药化疗方案，对于一些比较年轻、耐受性良好并且治疗意愿强的患者，三药化疗即5-Fu+奥沙利铂+白蛋白紫杉醇联合免疫治疗也值得积极探索，之所以不选择多西他赛或紫杉醇是为了避免激素的使用对免疫检查点抑制剂疗效的影响。结合临床实践，对一些年轻、肿瘤负荷较大的患者一线治疗中给予如上三药化疗方案联合纳武利尤单抗，毒副作用可耐受，近期肿瘤缓解显著，譬如，一位36岁男性胃癌肝转移患者，接受三药化疗联合纳武利尤单抗治疗仅三个周期之后，肝转移灶最大直径从18cm缩小到7cm，同时也要做好充分的支持治疗。此外，疗效评价方面也要与时俱进，我们发现有些接受免疫联合化疗治疗的胃癌患者治疗后内镜下虽然仍能看到“肿瘤”残留，但多点活检标本显示仅有炎症细胞浸润，也就是说在免疫治疗已逐渐成为多种实体瘤治疗新标准的时代，疗效评价不仅要结合CT、MRI等多种影像学提示的实体肿瘤最大直径变化，更要结合活检（可行前提下）、肿瘤组织中有活性的肿瘤占比变化等多个角度进行评价，也才能更加客观全面地评估疗效。
目前虽然纳武利尤单抗联合化疗在我国HER2阴性不可切除或转移性胃癌中获批了一线适应症，在二线治疗中进行了积极探索并看到了初步疗效。但是还有很多患者对根治有积极的治疗诉求，在免疫联合化疗已经成为晚期胃癌一线标准治疗的前提下，其在转化治疗以及术前新辅助治疗的临床意义也备受关注。CheckMate 649研究显示免疫联合化疗不仅可以改善患者的总生存，在客观缓解率上也有显著提高，因此，从转化治疗角度展开研究及观察也非常值得期待，以期为更多患者带来根治机会，而且，结合临床实践，已经有不可切除HER2阳性患者通过mFOLFOX6联合曲妥珠单抗、纳武利尤单抗成功转化，并术后病理达到pCR。 希望未来通过更过临床研究探索、回答免疫治疗在胃癌患者围手术期治疗的临床意义，为患者带来更长生存、更高生活质量的选择。
中山大学肿瘤医院内科
美国约翰霍普金斯大学博士后
ESMO Merit Award获得者
美中抗癌协会 & 亚州癌症研究基金获得者
2020年度人民好医生（胃癌领域）金山茶花杰出贡献奖
中山大学肿瘤医院优秀青年人才，临床科学家
主持科技重大专项子课题、国自然面上等在内的国家级和省部级基金5项
荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项四项
CSCO胃癌专家委员会委员、参与CSCO胃癌指南编写，胰腺癌青年委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员
在JAMA ONCOL,Signal Transduct Target Ther，Genome Md等杂志发表第一/共同第一作者SCI论文60余篇
研究方向：消化道肿瘤的内科治疗，靶向和免疫治疗，遗传性胃癌筛查等
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院内一病区
深圳市高层次人才 深圳市龙岗区深龙英才
美国梅奥诊所访问学者
国家自然科学基金委通讯评审专家
中国肿瘤防治联盟深圳胃肠肿瘤专委会主委
中国肿瘤防治联盟深圳市联盟副秘书长
中国抗癌协会整合肿瘤学分会委员
广州抗癌协会第八届理事会理事
广东省抗癌协会化疗专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤标志委员会委员
广东省医学会肿瘤学分会青年委员会委员
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
《健康中国2030》“2022肠癌规范化诊疗院际交流”项目专家顾问
主持国家自然科学基金面上项目2项，深圳市科创委面上项目1项
一作/共同一作发表SCI文章10余篇，主译《恶性肿瘤姑息治疗》
参编《肿瘤研究前沿》著作多部，承担多项消化系肿瘤临床研究。
文稿:1506-CN-2202523
视频:1506-CN-2202522
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