一年一度的世界肺癌大会WCLC如期而至，于8月6日-9日维也纳以线上线下结合的形式盛大开幕，汇聚了全球肺癌领域的杰出专家。会议传递了肺癌领域最前沿的学术进展，来自各地的专家共同对当下热门的科研成果以及未来探索的方向进行了广泛的讨论。在小细胞肺癌领域，有关DDR通路的探索和讨论也非常激烈，我国著名专家——来自吉林省肿瘤医院的程颖教授的科研团队也在大会上发表了相关的研究设计——CAN: A Phase II Trial of Combination of Niraparib and Anlotinib in Patients with Recurrent Small Cell Lung Cancer。
本次肺凡e刻最前沿，我们邀请到了程颖教授进行深度访谈。让我们借助大咖的视角，更深入地了解当今小细胞肺癌的科研热点方向。
一级教授，国家临床重点专科学科带头人
博士研究生导师，博士后工作站导师
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省肿瘤医院党委书记
吉林省癌症中心主任
吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
Q1：此次会议，我们注意到大会对您团队的1项Ⅱ期临床研究设计进行了报道，在此能否请您对该设计进行介绍，并谈谈该研究设计的初衷和研究目标是什么？
小细胞肺癌虽然对初始治疗非常敏感，但是复发进展几乎不可避免，而且复发之后的小细胞肺癌治疗异常困难，研究进展也非常缓慢。如何改变复发小细胞肺癌目前的治疗困境是迫切需要解决的问题。
PARP抑制剂使单链DNA损伤不断积累，进而发生双链DNA损伤，小细胞肺癌由于普遍存在TP53和RB1的缺失，高度依赖DNA损伤应答和细胞周期阻滞，因此PARP抑制剂是小细胞肺癌中充满前景的治疗选择。然而PARP抑制剂单药在复发小细胞肺癌的疗效非常有限，联合治疗是PARP抑制剂在小细胞肺癌中重要的研究方向。
临床前的研究中发现抗血管药物能够减少同源重组修复基因表达，诱导同源重组缺陷表型，使肿瘤细胞对PARP抑制剂更敏感。在卵巢癌的研究中也看到PARP抑制剂联合抗血管生成药物显示不依赖同源重组修复基因突变状态的抗肿瘤活性，甚至看到逆转铂类不敏感和对PARP抑制剂耐药的情况，还能减少肿瘤转移，延长生存。提示PARP抑制剂和抗血管药物通过互补机制分别影响肿瘤细胞和肿瘤微环境，发挥更有效的抗肿瘤作用。也有一项研究分析了olaparib 联合西地尼布治疗复发SCLC的疗效，研究纳入了25例患者，在总体人群中的ORR为28%，而在没有同源重组基因缺陷的13例患者的ORR达到了46%，SCLC中缺少HRR基因改变非常常见，抗血管药物联合PARP抑制剂在转移SCLC的疗效值得进一步探索。
安罗替尼作为多靶点酪氨酸激酶抑制剂可以显著抑制血管生成，在ALTER 1202研究中亦显示安罗替尼单药治疗相比安慰剂可以给接受二线及以上化疗的SCLC患者带来更长的PFS（4.1个月 vs 0.7个月），具有良好的安全性，而且国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了安罗替尼作为SCLC三线及以上治疗的选择。所以，我们选择尼拉帕利联合安罗替尼进行联合治疗探索在复发小细胞肺癌中的疗效和安全性，希望能够为复发小细胞肺癌提供更好的治疗选择。我们称这项研究为CAN。
这项研究的主要纳入标准有：
1）年龄18-75岁
2）组织学诊断为小细胞肺癌
3）至少接受过一线含铂化疗失败的局限或广泛小细胞肺癌
4) 至少1个经Recist 1.1标准判定的可测量病灶
5）允许前线使用PD-L1抗体
6）ECOG 0-2
患者接受尼拉帕尼利300mg或者200mg每天一次口服，安罗替尼12mg第1-14天，每天一次口服，21天为一周期，直到疾病进展或者毒性不能耐受。这一项研究的主要终点为ORR，根据历史数据，ORR的P0假设为15%， ORR率P1设定为30%。这项研究采用Simon二阶段研究设计，第一阶段计划纳入19例患者，至少要有4例患者获得PR/CR才能进入第二阶段研究。二阶段计划纳入43例患者。次要终点包括联合治疗的安全性、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无疾病进展生存（PFS）以及总生存（OS）。此外，还将对尼拉帕利联合安罗替尼的疗效相关生物标志物进行探寻。
图1: CAN研究设计
Q2：我们知道PARP抑制剂种类众多，出于何种考虑，我们在此次研究中选择了尼拉帕利呢？
近年来，基于DNA损伤修复机制（DDR），多个PARPi在卵巢癌领域获批，彻底改变了卵巢癌治疗模式。其中，PARPi尼拉帕利更是独树一帜，其突破了biomarker状态限制，为不同BRCA/HRD状态卵巢癌患者带来生存获益。尼拉帕利良好的疗效与其独特的药理学特性是密不可分的：尼拉帕利对PARP1和PARP2具有高选择性，以及较高的PARP捕获活性，有助于其更好地发挥抗肿瘤疗效。
尼拉帕利在中国人群中的PK特征与欧美人群相似呈线性特征，表观分布容积远超其他PARP抑制剂，在肿瘤组织中的暴露量是血浆中的3.3倍。另外，尼拉帕利在脑组织中显示出了更高的暴露量，提示其对脑部转移灶可能有更好的渗透作用。而SCLC首诊时伴脑转移的即占10%，在治疗过程中发生脑转移占50%左右，因此治疗药物可以穿透血脑屏障，高暴露量对控制颅内进展意义非凡。尼拉帕利通过羧酸酯酶代谢，跟其他药物联用的时候很少出现药物相互作用，且尼拉帕利与安罗替尼都是口服给药，双口服方案提高了患者用药便利性及顺应性。
另外，尼拉帕利作为诱导化疗后维持治疗与安慰剂对照在广泛期小细胞肺癌的3期研究已经完成，这也是PARP抑制剂在小细胞肺癌首个公布结果的3期研究，积累了在小细胞肺治疗中的安全性数据，而且这项研究中也看到了诱导化疗获益的广泛期小细胞肺癌接受尼拉帕利维持治疗有PFS获益的趋势，因此出于安全性和便利性的考量，尼拉帕利也是不错的选择。
Q3：未来您认为DDR通路在SCLC的治疗中还可以进行哪些探索？
PARP抑制剂作为SCLC潜在的靶向治疗选择，经历了单药疗效非常有限，非选择人群治疗效果不明显的挫败，开始向着联合治疗，发现疗效预测标志物以及在选择人群中进行的方向迈进。
除了前面提到的PARP抑制剂联合多靶点抗血管治疗外，PARP抑制剂联合免疫治疗是其中重要的探索方向之一。临床前研究发现PARP抑制剂能够活化STING信号，促进T细胞募集、活化，肿瘤细胞PD-L1表达上调，和免疫检查点药物联合可以发挥协同作用。PARP抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗复发SCLC有几项2期研究已经报告了初步的结果，部分患者看到持久的疗效，正在进行标志物分析。PARP抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂在局限期小细胞肺癌完成诱导治疗后或者广泛期小细胞肺癌完成4-6个周期化疗或者化疗联合免疫治疗之后的维持治疗也是重要的研究方向。
化疗是小细胞肺癌治疗的基石，理论上与增加DNA损伤的化疗将会进一步增加PARP抑制剂的疗效。PARP抑制剂联合标准化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌以及PARP抑制剂联合化疗治疗复发小细胞肺癌也有小样本研究在探索，但在总体人群中并没有优于标准治疗。在回顾性分析中发现SLFN11免疫组化阳性的患者接受替莫唑胺联合维利帕尼有更长的PFS和OS，提示SLFN11表达可能是PARP抑制剂疗效预测的标志物。而在另一项研究中发现CEACAM1、TNFSF10和TGIF1高表达的患者对奥拉帕尼联合替莫唑胺治疗更敏感，而MYC靶基因（EIF4A1）则与奥拉帕尼联合替莫唑胺耐药相关。而且在SCLC分子分型疗效预测的细胞系分析中发现P亚型对PARPi更敏感，A亚型SLFN11表达呈现双峰，高表达的SCLC-A对PARP抑制剂更敏感；从现有的研究看PARP抑制剂治疗SCLC需要在选择人群中进行，目前PARP抑制剂在SLFN11阳性广泛期小细胞肺癌中的探索已经开始。
此外ATR抑制、MYC抑制剂在临床前的研究中都提示与PARP抑制剂有协同抗肿瘤作用，如何有效的在临床开发利用这些机制，是一个大的课题，也是未来值得我们期待的研究方向。
ZMCNNP20220809005
Expire Date 2023/08/09
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