近期JAMA Oncology杂志发表了一项2期研究，该研究根据NGS MRD指导治疗，评估延长Elo和每周KRd（Elo-KRd）治疗NDMM（不直接ASCT）的安全性和有效性。结果表明，该方案具有较高的sCR和/或MRD阴性率。同期社论肯定了该研究的重要意义：根据MRD指导治疗、减少不必要的治疗暴露；新型抗体和基础方案四药联合可产生非常好的疗效。同时指出了该研究的局限性，并展望了不久的未来MM更加光明的治疗前景。
研究背景
新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）采用三药诱导治疗±一线自体干细胞移植（ASCT），具有良好疗效，与延迟ASCT相比，一线ASCT可提高无进展生存（PFS），但不提高总生存（OS）。然而无论是否ASCT，多数患者都会疾病进展和/或死亡。
卡非佐米+来那度胺+地塞米松（KRd）替代含硼替佐米的诱导治疗，其结果参差不一，总体而言，延长KRd±移植对NDMM非常有效。随机研究显示，与三药方案相比，蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）基础上增加单克隆抗体（mAb）的四药方案具有更深的治疗缓解程度和/或PFS。然而，mAb（elotuzumab[Elo]、达雷妥尤单抗[Dara]或isatuximab）、PI（硼替佐米或卡非佐米）和IMiD（沙利度胺或来那度胺）的最佳组合仍然未知。强烈的一线治疗可缩短疗程，并在一线治疗中省略ASCT。根据MRD指导治疗的方法具有合理性，可确定哪些患者在不影响疗效情况下接受较短疗程的强烈治疗。
研究方法
这是一项多中心、单臂、2期研究，2017年7月至2021年2月招募患者，中位随访29个月。12-24个周期的Elo-KRd，8（C8）和12（C12）个周期后，通过NGS方法10−6水平MRD连续阴性确定Elo-KRd持续时间，后续采用Elo-Rd（无卡非佐米）维持治疗，直到疾病进展。
研究结果
主要终点是C8 Elo-KRd后的严格完全缓解率（sCR）和/或MRD阴性率（10−5）。次要终点包括安全性、缓解率、MRD状态、PFS和OS。探索性分析使用液相色谱质谱（MS）对外周血进行MRD评估。研究共纳入46例患者，中位年龄62岁，11例（24%）>70岁，32例（70%）白人，6例（13%）黑人，3例（6%）其他种族，5例（11%）种族未知。男性33例（72%），女性13例（28%），22例（48%）为高危细胞遗传学异常。
C8时的sCR和/或MRD阴性率为26/45（58%），符合预设的疗效阈值。随时间推移，缓解逐渐加深，MRD阴性率（10−5）增至70%， MS阴性率增至65%，NGS和MS的MRD一致性随时间推移而增加（表1）。
最常见（>10%）3或4级不良事件是肺部感染和非肺部感染（分别为13%和11%），1例5级心肌梗死。预估3年PFS为72%，其中92%是C8后MRD阴性（10−5）患者。
表1 总的缓解率和MRD阴性率
研究讨论
这项2期研究根据MRD决定不拟行ASCT的NDMM延长Elo和每周KRd治疗的安全性和有效性。在包括48%高风险细胞遗传学的患者中，8个周期的Elo-KRd产生了较高的sCR和MRD阴性率（NGS），二者总和58%，满足研究的主要终点。这些结果优于KRd的sCR率，后者在3期ENDURANCE研究（8个周期KRd）中6%，一项非随机2期研究（24个周期）中42%，FORTE研究（12个周期）的KRd组中44%。
半数MRD阴性患者（10−5）可维持至少1年。重要的是，5例（26%）MRD阳性患者（10−6） 8个周期后MRD转为阴性（10−5），使得MRD阴性率达70%（10−5）和60%（10−6)，表明延长治疗时间可能会加深治疗反应，因此采用早期MRD状态确定是否ASCT以及ASCT时机可能需要进一步研究。
研究表明，MS是一种有用的MRD补充分析方法。患者MS结果在早期时间点持续阳性，是因为骨髓中浆细胞克隆根除后，免疫球蛋白仍可在外周循环很长时间。随时间推移，外周血MS和骨髓NGS结果的一致性增加，表明NGS可能较MS能更好地早期评估MRD阴性。
既往研究中，在VTd或VRd中增加达雷妥尤单抗也可产生较高的sCR率、MRD阴性率和更好的PFS，但在VRd中增加Elo则不能改善结果。Elo联合硼替佐米和/或来那度胺缺少获益可能反映了缺少协同作用或是劣效于抗CD38mAbs单抗。
研究表明，Elo-KRd与较高的深度缓解率相关，与Dara-KRd±ASCT相似。MANHATTAN研究中，8个周期Dara-KRd的MRD阴性率71%（10−5，流式细胞术），29%接受了协议后ASCT。根据MRD确定治疗方案的MASTER研究中， 高危疾病患者多接受了Dara-KRd+ASCT治疗，按照该研究设计，连续2次MRD阴性（10−5） 后不再MRD监测，MRD阴性率80%（10−5）和66%（10−6），71%患者进入MRD监测；该研究的22例高危疾病患者的MRD阴性率（10−5）55%，标危和高危疾病的PFS和OS相似；该研究还表明MRD阴性可能会减轻高危疾病的负面影响。
3年OS率78%，不优于三药方案±ASCT，一半死亡病例（4/8）为原发难治性超高危MM，因此应加强这些患者的治疗选择。
9例（20%）患者完成至少24个周期治疗后行来那度胺单药维持治疗，其中6例（13%）在MRD（10−6）持续阴性后完全停止治疗 并接受MRD监测。这项研究结果表明，延长治疗时间可能会持续抑制或消除骨髓瘤克隆，导致高比例的持续MRD阴性和后续降阶治疗。
Elo-KRd的安全性与已知一致，3例患者因不耐受停止治疗。3-4级呼吸困难发生率2%。重大心脏事件罕见，1例患者死于疑似治疗引起的心肌梗死。肺感染率（13% 3~4级）与mAb在MM中的结果相似。1-2级周围神经病变发生率高（41%），但低于Dara-VRd（63%，7% 3~4级），来那度胺可能是神经病变的重要原因。
社评
MM虽然仍不能治愈，但过去20年新药的问世大大改善了预后，尤其是现代新型免疫治疗的出现，不仅显著提高了疗效，而且提高了患者的耐受性和生活质量。MM新型免疫治疗大体分为4类：裸mAb（如elotuzumab和达雷妥尤单抗）；抗体-药物偶联物；嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）；双特异性T细胞结合抗体（BiSAb）。
Elotuzumab 2015年获批，是靶向SLAMF7的人源化IgG-κmAb，elotuzumab不仅有抗体依赖细胞毒和抗体依赖细胞吞噬作用，还可直接激活自然杀伤细胞杀灭MM细胞。根据ELOQUENT-2研究，批准elotuzumab与来那度胺和地塞米松联合治疗复发难治性MM，后续还批准了elotuzumab联合泊马利度胺和地塞米松联合治疗。
Derman等报告的这项单臂2期研究在两方面很重要。首先，研究尝试图根据MRD指导治疗，减少不能从更多治疗周期获益患者的治疗暴露，同时延长那些第8周期仍未达到MRD阴性患者的治疗强度，26%患者确实通过延长治疗达到阴性。该研究设计看起来很不错，但并不能得出延长治疗可获益的最终结论，仍只是一个假设，因为最初MRD阳性患者在维持治疗阶段也可能转为阴性。但该研究设计值得推荐，期待未来纳入随机化的研究。
第二个重要方面是使用了高效的新型抗体和基础方案，因此该新四药方案产生了很好的疗效。表面上看，Elo-KRd产生了很高的MRD阴性/sCR率，达58%，但单臂研究带来的问题是：KRd基础上增加elotuzumab后，疗效究竟提高了多少？3期研究结果公布之前无法确定。一项类似设计的研究采用KRd治疗NDMM，MRD阴性率62%。随机ELOQUENT-1研究采用来那度胺+地塞米松±elotuzumab治疗，结果显示增加elotuzumab并不能改善PFS。
多项研究显示，含达雷妥尤单抗的新型四药方案治疗NDMM有获益。随机GRIFFIN研究显示，达雷妥尤单抗与硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）联合有更多获益。单臂MANHATTAN研究显示，一线未行HDM-ASCT，在KRd基础上增加达雷妥尤单抗的MRD阴性率71%。MASTER研究显示，达雷妥尤单抗+KRd也产生较高的MRD阴性率。重要的是，鉴于四药治疗产生较高的深度缓解率，人们可能会质疑早期HDM-ASCT的作用，尤其是达到MRD阴性的患者。IFM2009研究比较了VRd±HDM-ASCT，无论是否HDM-ASCT，MRD阴性者的PFS无差异，意向治疗人群中，无论是否使用HDM-ASCT，PFS2和OS无差异。同样DETERMINATION研究表明，虽然HDM-ASCT组的PFS有所改善，但组间OS无差异，MRD阴性患者的PFS和OS均无差异。
目前MM业界的研究热点是更早的将CAR-T和BiSAb纳入治疗模式，并实现MM功能性治愈。不久的将来，随着四药和T细胞治疗普及，HDM-ASCT的作用将减弱。目前需要解决的问题是如何将CAR-T和BiSAb与四药方案联合才能达到最佳？CAR-T和BiSAb是否可用作巩固或维持治疗？是否也需要根据MRD进行个体化治疗？显然NDMM新的治疗模式中必然会纳入含抗体的四药治疗，新型免疫治疗改变了MM患者生活，为治疗带来新的希望。
Derman BA, Kansagra A, Zonder J, et al. Elotuzumab and Weekly Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma Without Transplant Intent: A Phase 2 Measurable Residual Disease-Adapted Study. JAMA Oncol. 2022;10.1001/jamaoncol.2022.2424. doi:10.1001/jamaoncol.2022.2424
Kazandjian D, Landgren O. Novel Quadruplets and the Age of Immunotherapies in the Treatment of Newly Diagnosed Multiple Myeloma. JAMA Oncol. 2022;10.1001/jamaoncol.2022.2421. doi:10.1001/jamaoncol.2022.2421
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