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王立峰教授：EGFR-TKI选择应考虑靶点优势，达可替尼显著抑制21 L858R值得推荐

2022年08月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR是非小细胞肺癌最常见的一类驱动突变，但EGFR也有多种突变类型，其中外显子21 L858R作为常见敏感突变的一种，对EGFR TKI的反应较19外显子缺失差，如何根据EGFR不同突变亚型进一步优化患者的用药是进一步改善EGFR突变阳性患者预后的关键。达可替尼在ARCHER 1050研究中对21 L858R靶点表现出较好疗效，值得期待。【肿瘤资讯】特邀来自南京鼓楼医院的王立峰教授与广大读者分享针对21 L858R靶点的用药选择，从对TKI反应较低的原因分析如何选择更合适的EGFR-TKI。

王立峰

医学博士，主任医师，教授，研究生导师

肿瘤中心副主任，肺癌亚专业负责人
南京鼓楼医院江北国际医院肿瘤科主任
德国莱比锡圣乔治医院肿瘤中心高级访问学者
美国梅奥医院（MAYO CLINIC）癌症中心临床访问医生
意大利锡耶纳大学医院(AOUS)免疫肿瘤科高级访问学者
美国约翰霍普金斯医院临床访问医生
中国抗癌协会国际医疗交流分会常委
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国生物工程学会肿瘤靶向治疗分会常委
中国肿瘤药物临床研究专委会委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常委

EGFR“三代同堂”，用药选择考虑因素多

王立峰教授：EGFR突变在不同人种中发病率不同，东亚肺腺癌人群中突变率可达50%，如何对这部分患者进行精细化、标准化、规范化以及个体化治疗，是我们肺癌领域临床医生长期以来不懈追求的目标。目前，国内针对EGFR靶点已经有三代TKI药物获批上市，国外的NCCN指南、国内的CSCO指南等权威指南也在持续更新，针对晚期EGFR型NSCLC患者，指南的推荐涵盖了一代TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代TKI阿法替尼、达可替尼及三代TKI奥希替尼、阿美替尼及正在路上的伏美替尼。

那么临床上面对这么多一二三代TKI，该如何选择呢？有时在门诊时也会遇到做过功课的患者及家属，他们也会有同样的困惑。通常来说，选择的依据取决于不同药物本身的特点、疗效、安全性以及患者的个体特征。总体而言，二、三代药物在临床试验中头对头对比一代药物表现出在PFS等方面更好的疗效。其中，二代TKI达可替尼是目前唯一在临床研究中的中国人群亚组表现出更长总生存获益的的EGFR-TKI。在ARCHER 1050研究中，达可替尼对比吉非替尼在中国人群中将mOS延长了7.6个月左右，降低了31%的死亡风险。

但是对于EGFR 阳性NSCLC患者来说，还需要进一步讨论两个问题，即细分人群和耐药的问题。最早开始应用EGFR-TKI是通过临床特征优选，例如腺癌、女性、不吸烟等因素，后来发现这些人群之所以为临床优势人群，是发生了EGFR敏感突变，即EGFR突变中最常见的19外显子缺失和21 L858R这两类突变。后来随着研究深入，进一步发现21 L858R型患者相较19外显子缺失患者接受EGFR-TKI治疗疗效更差，因此用药选择中也需考虑患者的突变类型，或是否合并其他共突变，通过分子生物学进一步细分人群。耐药的问题同样值得关注，接受一代TKI治疗后耐药的患者可寻找是否存在三代TKI对应靶点如T790M，未来我们还将进一步探索非T790M靶点的耐药问题，可能在新药发现或联合治疗策略中能寻找到希望。

专家从三角度剖析TKI对21 L858R疗效差原因

王立峰教授：临床研究中，21 L858R突变型患者相较19外显子缺失患者接受TKI治疗效果更差，原因有以下几点。首先，21 L858R突变型患者在回顾性分析中发现存在更多预后不良因素，例如恶性胸腔积液比例更高，这在晚期NSCLC中通常提示患者疾病进展和更差的预后，对患者生活质量也会带来直观影响。

其次，与19外显子缺失患者相比，21 L858R型患者总体上肿瘤细胞分化程度更低，分化程度低代表恶性程度更高，进一步的分子生物学研究发现21 L858R型患者肿瘤突变负荷TMB同样显著增加。此外，研究也发现21 L858R患者合并突变比例更高，除了EGFR通路的改变之外还可能出现TP53、P10等突变，这导致单纯对EGFR通路的阻断疗效不够理想，这类共突变患者的PFS和OS都会显著低于没有共突变的患者，这些都会导致预后更差。

第三，21 L858R型患者对EGFR-TKI的敏感性更低，反应更差，患者获益更少。其原因为，TKI药物与ATP竞争性结合酪氨酸激酶内位点，TKI结合性越强，亲和力越高，对信号通路的阻断作用或者抑瘤作用越明显。而从分子结构上看，19外显子缺失突变的突变位点发生在EGFR分子的A-loop的C螺旋区域，距ATP结合位点较近，因此它TKI的敏感性更高，而21 L858R突变位点多位于C-loop活化环的A-loop区域，距ATP结合位点较远，因此TKI敏感性更低。在体外模拟环境中，相较19外显子缺失突变，21 L858R型中TKI与ATP结合位点的结合紧密程度更低。TKI药物需有效地与突变型基因结合才能发挥下游作用，21 L858R位点本身不容易结合，或结合亲和力不够高，因此TKI效果不够好。此外，与19外显子缺失突变相比，21 L858R的中下游通路存在如Y845位点的高度磷酸化，可能导致如STAT通路过度激活等现象，同样也会降低对EGFR-TKI的敏感性。

21 L858R患者如何用药？专家表示考虑这三要素

王立峰教授：如何选择使患者获益更多的一线治疗方案，涉及到对晚期EGFR阳性NSCLC患者的精准个体化全程管理，需要从多方面因素考虑。首先，仅从药物选择来讲，根据21 L858R的特点，一线治疗用药选择应考虑可更广泛抑制erb-B超家族的Her信号通路的药物，从而对21 L858R达到更强抑制效果。从既往在21 L858R型晚期NSCLC患者亚组的数据看来，一代TKI，二代TKI阿法替尼及三代TKI奥希替尼都无法为患者带来明确OS获益。但在临床研究ARCHER 1050中，泛HER家族抑制剂达可替尼针对21 L858R亚组人群取得了更好的生存获益，降低了疾病进展或死亡风险。从另一个角度讲，要想对21 L858R型患者实现精准化、全程化、个体化治疗，首先要正确对患者进行组织病理学的诊断和分期，到底患者是单纯腺癌还是腺鳞癌混合？到底是不可手术的局部晚期还是晚期？对于局部晚期患者可能更多要考虑到后续药物治疗到达平台期后是否可以以放疗发挥更大作用，对于晚期患者可能考虑单纯TKI药物治疗。

第二，需要获取充分的分子生物学信息。判断21 L858R患者是单纯21 L858R还是伴随更多共突变。如果存在共突变，则需考虑是否采取联合治疗，如果只是单纯21 L858R，则需考虑是否采取以达可替尼为代表的对21 L858R疗效较好的药物。第三，在确认了分期及分子分型的基础下，也要考虑患者本人的意愿，是否联合抗血管治疗或化疗，虽然可能在一线治疗中可使患者在PFS中获益，但目前还缺乏足够的可使患者OS获益的证据。此外，联合治疗会导致费用的增加，目前对晚期EGFR阳性NSCLC患者一线采用靶向治疗联合抗血管生成治疗的话，抗血管生成药物不属于医保报销范围，显然这样对比单纯靶向药物毫无疑问显著增加了患者的“经济毒性”。

基于上述因素，对于21 L858R突变型患者，我们应选择如达可替尼这样在亚组试验中体现出良好疗效的药物，并尽可能选择单药治疗方案，如果共突变较多或瘤负荷较大以至单药无法解决，再慎重考虑联合治疗策略。

专家举例说明，用药前应与患者充分沟通交流

王立峰教授：几年前，我遇到过一例21 L858R突变患者，初诊为晚期，只有肺内多发转移，没有其他远处器官转移。当时AECHER 1050研究数据刚刚发表，达可替尼刚在国内上市，有实行慈善赠药措施。我们为患者推荐药物除了考虑疗效外，经济因素也是一定要考虑的，特别是对于一些经济负担较重的患者，出于多方面考虑为该患者推荐了达可替尼。该患者靠达可替尼单药控制了接近三年的时间，出现轻度腹泻（2-3次/天）、甲沟炎及皮疹。这提示我们在不良反应管理方面需要与患者充分沟通，在患者用药前告知不良反应及处理方法，我们最担心医生未告知患者可能出现的不良反应，患者出现不良反应后也不会做任何处理，可能导致更严重的不良反应。因此我们需要充分与患者沟通宣教，使患者预先知道可能的不良反应，如果出现了需及时反馈，由我们进行跟踪随访处理，有时可能会请其他科室专家来共同解决，如皮肤反应可能需请皮肤科专家，大多数情况下这种方法可以很好地控制患者的不良反应。

达可替尼在该患者的治疗中出现了I到II级的皮损反应，经过我们及时处理后没有明显影响患者生活质量。三年多后患者新发脑转移，我们推荐患者继续行靶向治疗的同时接受脑部放疗，目前控制较为理想。因此，在靶向药物治疗期间需及时监测病情，发现有进展之后充分考虑治疗手段，通过多学科团队的通力合作，共同使患者获得更好的预后。

责任编辑：TY
排版编辑：Mikasa