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Cancer Discover | 导航乳腺癌HER2低表达模式：新标准、新未来

2022年08月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在所有乳腺癌患者中，约有50%的患者为HER2低表达，随着以T-DXd为代表的新型HER2抗体药物偶联物（ADC）药物出现，HER2低表达模式乳腺癌患者可取得相关临床获益。鉴于这一结果，HER2低表达模式有望在乳腺癌中产生重大影响，尤其是在激素受体阳性和三阴性乳腺癌患者。然而，HER2低表达的生物学作用、病理诊断和定义仍存在挑战。2022年7月Cancer Discover在线发表了一篇题为《Navigating the HER2-Low Paradigm in Breast Oncology: New Standards, Future Horizons 》的述评，为HER2地表达乳腺癌的诊断和治疗现状进行阐述和展望。

HER2低表达曾被认为是一种无临床意义的表达，然而随着新型ADC药物的出现，其可靶向性，为HER2低表达产生了重要临床意义。HER2低表达是否能够成为一种单独的生物学分型，与HER2零表达乳腺癌是否存在根本不同？HER2低表达是否在空间和时间上足够稳定？目前的诊断方法是否足以鉴别HER2低表达？如何T-DXd与其他可用于HER2低表达乳腺癌治疗药物的选择顺序？

HER2低表达：独特的生物学亚型？

世界上没有完全一致的癌症，每种癌症都遵循着不同的生长路径，进行增殖分裂和侵袭，但它们都包含一组不同基因组、转录组和蛋白组特征，以及肿瘤微环境。因此，为了对于乳腺癌患者进行精准的治疗和预后预测，几十年来统一将乳腺癌划分为四个主要的生物学亚型具有不同的基因表达谱：Luminal A（管腔A）、Luminal B（管腔B）、HER2-enriched（HER2富集）和basal-like（基底样）。

目前，临床实践中采用对三种关键生物标志物对乳腺癌进行分组和评价：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）。这些生物标志物已被证明具有预后和预测性，同时被广泛概括了乳腺肿瘤的生物学特征。

当然，随着新型治疗方法和基础研究、诊断技术的进步，出现了额外的生物标志物能够进一步完善治疗决策。例如，Ki-67和基因标记已成为完善复发风险评估的参考指标，可用于（新）辅助化疗决策；PD-L1表达可识别从免疫治疗中获益的三阴性乳腺癌患者；PIK3CA突变和BRCA突变可预测患者从PI3K抑制剂和PARP抑制剂中获益的可能。然而，这些新型的生物标志物主要是为临床医生提供治疗决策，而不是新的乳腺癌生物学亚型。在大多数情况下，激素受体表达和HER2过表达才是决定患者疾病行为的关键驱动因素。

HER2低表达目前定义为IHC 1+或2+/原位杂交（ISH）为检测到ERBB2基因扩增。既往HER2低表达特征在临床实践中，从未具有任何意义。一项大型随机临床试验结果表明，曲妥珠单抗辅助治疗并不能改善HER2低表达乳腺癌的预后结局，只有HER2过表达与HER2通路临床相关依赖相关，HER2过表达的患者可以通过抑制HER2通路阻断细胞增殖。

然而，随着药物研发的进展重塑了我们认为的HER2低表达无临床意义的观念。在Ⅲ期DESTINY-Breast04研究中，与化疗相比，T-DXd可改善既往接受多线治疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。一时HER2低表达在转移性乳腺癌背景下是否需要被定义为新的生物学亚型的讨论，风头无两。一项乳腺癌患者的大型回顾性队列研究发现，ER表达水平是预后的混杂因素，在ER高表达的患者中，伴有HER2低表达的患者比例更高，而在ER低表达或三阴性乳腺癌患者中，HER2零表达比例更高，未发现HER2低表达的临床病理学特征与临床相关预后存在重大差异。在不存在HER2过表达情况下，乳腺癌的预后和生物学行为主要由ER和PR驱动。

HER2低表达的意义

虽然HER2低表达无明显的预后和生物学相关性，但其在临床决策中发挥了关键性作用。DESTINY-Breast04研究入组患者为治疗既往接受过1线或2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和/或转移性乳腺癌（mBC）患者，随机（2:1）分配至T-DXd组（5.4 mg/kg IV q3w）或医生选择的化疗组（TPC：卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白-紫杉醇）。

结果显示，在HR+患者中，T-DXd治疗组中位PFS相较于TPC治疗延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR 0.51，95%CI：0.40~0.64，P＜0.001）。在亚组分析中，整体上不同亚组患者PFS获益趋势一致。

在所有患者（包括HR-和HR+）中，T-DXd治疗组中位PFS相较于TPC治疗组延长4.8个月（9.9 vs 5.1个月），疾病进展或死亡风险显著降低50%（HR 0.50，95%CI：0.40~0.63，P＜0.001）。

在OS方面，HR+患者中T-DXd治疗组OS相较于TPC组延长6.4个月（23.9 vs 17.5个月），死亡风险显著降低36%（HR 0.64，95%CI：0.48~0.86；P=0.0028）；所有患者中T-DXd治疗组OS相较于TPC组延长6.6个月（23.4 vs 16.8个月），死亡风险显著降低36%（HR 0.64，95%CI：0.49~0.84；P=0.0010）。

安全性方面，T-DXd和TPC治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率相似（99%vs 98%），但T-DXd治疗的≥3级TEAEs发生率低于TPC治疗（52.6% vs 67.4%）。

毋庸置疑的是，DB-04研究改变了临床实践，但仍有一些值得讨论的地方。首先，该试验纳入人群以HR患者为主，仅纳入了58例TNBC的患者。另外，抗TROP2-ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）目前已经获批用于既往经过二线及以上治疗的转移性三阴性乳腺癌，其与医师选择化疗相比，可带来OS获益。T-DXd与戈沙妥珠单抗之间如何选择，尚需要仔细评估和共同决策，一方面T-DXd与戈沙妥珠单抗携带的有效载荷均为拓扑异构酶I抑制剂，序贯使用增加交叉耐药风险，另一方面，尚无研究直接对比两种药物。

最后，还有一个横跨在临床医生治疗实践的难题——临床上应该如何定义HER2低表达乳腺癌？

迈向未来，解锁HER2表达谱

除了 HER2 新出现的三级分类（HER2零表达、HER2低表达和 HER2过表达）和经典的二元定义（HER2阳性与 HER2 阴性）外，随着诊断技术的演变，未来可以构思对 HER2 进行分类的第三种方法——连续谱。例如，在 DESTINY-Breast04 中，无论 HER2 IHC 评分如何（HER2 1+或2+/ISH-），患者从 T-DXd 中获得的获益非常相似，而在DAISY 研究时，观察到 HER2零表达和 HER2低表达肿瘤之间 T-DXd 活性的轻微差异，尽管数量较少限制了对该结果的解释。重要的是，本研究的转化分析强调了 HER2 蛋白的数量及其空间分布是如何重要的，强调了 ADC 和肿瘤之间相互作用的复杂性，其中除了靶点表达外，还有多种因素起着相关作用。

结论

肿瘤分类的主要目的是更好地治疗它们。定义 HER2 低表达亚群的乳腺肿瘤已经成功地做到了这一点，允许识别可从 T-DXd 中获益的 HER2 非扩增肿瘤患者。然而，在解释这种生物标志物方面仍然面临巨大挑战。首先，我们将需要了解 HER2 表达的空间和时间演变的影响，以完善临床实践中的患者选择。其次，我们将需要验证新的 HER2 检测方法，以提高 HER2 评分在低范围内的一致性，并尝试扩大可操作的 HER2 表达谱。最后，我们需要随着我们知识的演变，动态演变 HER2-low 的定义。HER2低表达是一个边界-反映 HER2表达水平较低的边界，可与抗 HER2 ADC 作用。然而，大量的机会位于这一边界之外，探索将使我们充分释放新型抗 HER2 ADC 的治疗潜力，并有望将其扩展到更大的乳腺癌患者人群。

参考文献

Tarantino P, Curigliano G, Tolaney SM. Navigating the HER2-Low Paradigm in Breast Oncology: New Standards, Future Horizons. Cancer Discov. 2022 Jul 20:OF1-OF5. doi: 10.1158/2159-8290.CD-22-0703.

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-LH

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