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陈益定教授：未来已来，依维莫司开启HR+/HER2-晚期乳腺癌“内分泌＋”治疗新时代

2022年08月03日

随着乳腺癌诊疗水平的逐年提升，乳腺癌全身治疗已初步形成包括化疗、靶向、内分泌和免疫治疗在内的成熟治疗体系。对于特定的乳腺癌亚型，例如在所有亚型中占比最高的HR+/HER2-晚期乳腺癌，如何将现有的治疗手段进行优化布阵，使得患者获得最大获益，是目前临床诊疗的一大挑战。BOLERO-2研究和BOLERO-5研究相继横空出世以及依维莫司在国内获批相应的乳腺癌适应症，给予了此类患者治疗的全新选择。在此，【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授立足现有的临床研究，分享依维莫司在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的重要作用。

陈益定教授

主任医师，乳腺外科主任，博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院

中国抗癌协会乳腺癌专委会常务委员

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员

CSCO乳腺癌专家委员会委员

中国医促会乳腺疾病分会常务委员

浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主委

浙江省抗癌协会乳腺癌专委会候任主委

HR＋/HER2－晚期乳腺癌存在未被满足的临床治疗需求

乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤，尤其是晚期乳腺癌更是对于女性生命造成了严重威胁。多年来，随着对于乳腺癌病理生理机制的挖掘，根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）以及Ki-67表达的不同，将乳腺癌划分为四种亚型，其中，激素受体阳性（HR+）HER2-的乳腺癌患者占比最大，约为60%～70%，因此，此类晚期乳腺癌患者的治疗是临床工作的重点，也是难点。

HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗之难，主要体现在：

患者远处转移风险高，不利于患者预后：由于HR+/HER2-乳腺癌大多是一种性激素相关的恶性肿瘤，而激素受体ER、PR的表达可以促进疾病的发生发展，而且HR高表达能显著增加患者远处转移风险，不利于患者的预后^［1］；
单纯内分泌治疗可能诱发耐药：内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的主要治疗手段之一，具有有效率高、不良反应小等优点，然而，仍然有患者难免会出现原发或继发耐药^［2］，使得内分泌治疗疗效大打折扣。

因此，HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗存在未被满足的临床治疗需求，亟需新药和新的治疗手段。

挖掘内分泌治疗耐药机制，探索HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗可能

为了让HR+/HER2-晚期乳腺癌患者取得进一步获益，避免因耐药而延误治疗，既往研究者们已在相关领域进行了孜孜不倦的探索，发现PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的活化可以降低癌细胞对于内分泌治疗的敏感性，与HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗耐药有关^［1］。

针对该作用机制，研究者们开始探寻解决之道，mTOR抑制剂依维莫司便是一种全新的选择。依维莫司是雷帕霉素的衍生物，可以有效阻断PI3K/AKT/mTOR通路的过度活化，因此，依维莫司有可能成为克服HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药的突破点。

当然，亦有多项研究表明，依维莫司在联合内分泌治疗之后，可以显著提升患者获益，因此，采取依维莫司与内分泌治疗联合的模式是HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗探索的新方向。

多项重磅研究力证，依维莫司揭开HR+/HER2-乳腺癌“内分泌＋”治疗时代的序幕

全球多中心、Ⅲ期、随机双盲的BOLERO-2研究^［3］比较了依维莫司（10mg/d）联合依西美坦（25mg/d）与安慰剂联合依西美坦在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的解救治疗疗效，研究的主要终点是无疾病进展生存（PFS，由当地进行评估审查，再通过独立影像学评估进行确认）。次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和临床获益率。

BOLERO-2研究结果显示，依维莫司联合依西美坦，能够显著延长绝经后HR+、非甾体芳香化酶抑制剂治疗之后发生复发／进展乳腺癌患者的PFS［研究者评估：7.8个月对比3.2个月，风险比0.45 （95％可信区间为0.38-0.54）；log-rank P<0.0001；中心评估：11.0个月对比4.1个月，风险比 0.38（95％可信区间为0.31-0.48）；log-rank P<0.0001］，该研究结果支持在此类患者中，进行依维莫司联合内分泌治疗。

基于BOLERO-2研究令人惊喜的PFS结果，中国学者也开展了适用于我国HR+/HER2－晚期乳腺癌患者的临床研究。因此，国内桥接研究BOLERO-5研究^［4］应运而生，该研究纳入了159例中国患者，研究结果已于2021年在欧洲肿瘤内科学大会（ESMO）公布，研究结果显示：

依维莫司+依西美坦组（80例）较安慰剂+依西美坦组（79例）中位PFS显著延长了5.4 个月（7.4个月vs.2.0个月，HR=0.52，90%CI 0.38~0.71），显著降低疾病进展或死亡风险达48%，为患者带来了优异的疗效。
在安全性方面，依维莫司+依西美坦组和安慰剂+依西美坦组因不良事件（AEs）所致停药率分别为5.0%和3.8%，≥3级AEs发生率分别为45.0%和11.4%，未观察到新的安全性信号，与两种药物既往安全性一致，可见安全性可控。

总结

BOLERO-5研究成功开展，不仅再次印证了BOLERO-2研究结果，而且在一定程度上为依维莫司+依西美坦在中国HR+/HER2－晚期乳腺癌患者中的治疗提供了有力的循证医学证据。基于此，依维莫司于今年年初获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合依西美坦用于治疗来曲唑和阿那曲唑治疗失败的HR+/HER2－绝经后的晚期乳腺癌女性患者，为患者带来了内分泌治疗耐药后的全新选择。

MCC号AFI2208057有效期2023-08-01，资料过期，视同作废。

参考文献

1. 黄莉，王东峰，李洪霖等，依维莫司联合内分泌治疗晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者的生存分析［J］.中国老年学杂志.2019，4（39）：1833-1836.

2. 刘程，刘伟光，陈波.乳腺癌内分泌治疗耐药的研究进展［J］.现代肿瘤医学，2016，24（16）：2641-2644.

3. Denise A. Yardley, Shinzaburo Noguchi, Kathleen I. Pritchard, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR+ breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Adv Ther(2013)30:870-884.

4. Shao Z, et al. BOLERO-5: A phase II study of everolimus and exemestane combination in Chinese post-menopausal women with ER+/HER2- advanced breast cancer. 2021 ESMO Abstract 238P.

责任编辑：Hedy
排版编辑：Raffle