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侵袭性淋巴瘤肝损害患者中多柔比星的药代动力学和毒性

2022年07月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多柔比星（Doxorubicin）对于侵袭性淋巴瘤的治愈性治疗至关重要。多柔比星在肝脏代谢，约80%经胆汁排泄。据报道胆汁淤积患者会使药物清除延迟，导致全身毒性较大。尽管不常见，但淋巴瘤患者可能出现疾病相关肝功能障碍。由于担心代谢延迟和毒性增强，临床会将多柔比星经验性减量或延迟用药。这些经验性剂量调整的基础理论尚未在复发性/难治性淋巴瘤患者进行前瞻性研究或观察。2022年7月26日，blood advances上发表了一项研究，在侵袭性淋巴瘤肝功能损害患者中分析了多柔比星的药代动力学和毒性。

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研究目的

本研究对接受剂量调整的EPOCH +/-R（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星和+/-利妥昔单抗）治疗新诊断的侵袭性淋巴瘤有或无肝功能不全的患者进行了详细的多柔比星药代动力学和毒性分析。DA-EPOCH +/-R含有标准 R-CHOP 中存在的所有抗肿瘤药物，但比较了多柔比星给药时间96小时和给药时间几分钟，和根据中性粒细胞绝对计数 (ANC) 最低值调整剂量。

研究方法

1999年7月至2004年8月，未经治疗的侵袭性淋巴瘤患者入组DA-EPOCH+/-R的3项II期研究之一（ClinicalTrials.gov NCT00001337、NCT00069238、NCT00005780）。在403例患者中，69例接受了药代动力学 (PK) 采样。所有患者均在周期1接受全剂量DA-EPOCH（多柔比星40 mg/m²）输注96小时，不考虑肝功能，随后根据标准算法调整剂量。第6天开始每日给予粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)5 μg/kg/天，四舍五入至300 μg或480 μg，持续至ANC>5x10⁹/L。所有患者均需要卡氏肺孢子菌预防治疗。在第1周期和所有后续周期采集PK样本：0小时（基线）、22小时和94小时。

采用固相萃取后荧光检测的高效液相色谱法定量测定多柔比星及其代谢产物多柔比星醇。如前所述分析多柔比星清除率、多柔比星稳态浓度和多柔比星醇稳态浓度。使用 CTCAE 第2.0版对每个周期的毒性进行分级。

研究结果

药代动力学分析：

在69例具有药代动力学样本的患者中，59例正常，10例总胆红素升高（>1.0 mg/dL，在研究者所在机构属于正常临界值）。除胆红素升高组ECOG体能评分>2和国际预后指数 (IPI)为高和中高的比例较高外，两组之间的患者特征相似。10例患者中2例有肝外门脉周围巨大肿块，2例为非特异性肝脏异常，1例有巨大肝脏转移，1例肝脏有许多小病灶，1例肝脾肿大无局灶性肿块，4例无肝脏异常的CT 影像学证据。

总体上，10例患者中的6例有淋巴瘤相关肝脏/肝周异常的影像学体征。在 CT 显示肝脏结果正常的4例患者中，2例有自身免疫性肝炎病史，1例有 Gilberts 综合征，1例无其他已知的胆红素升高原因，因此推测与淋巴瘤相关。查乙肝、丙肝，无丙肝病例，1例慢性乙肝患者服用拉米夫定。未给予影响肝脏清除率的合并用药。

有和无肝功能损害患者的治疗前中位总胆红素分别为2.7 mg/dL(1.5~22.5) 和0.5 mg/dL(0.2~1)。在胆红素升高患者中，中位直接胆红素为1 mg/dL(0.3~16.5)，中位间接胆红素为2.1 mg/dL(0.5~6)。第1周期后，中位胆红素改善至1.6 mg/dL(0.4~8.1)。10例胆红素升高患者中的9例在周期1后改善，并在周期4时均恢复正常。

在周期1，胆红素升高与正常患者的多柔比星中位（范围）清除率分别为 393 mL/min/m²(294~616) 和622 mL/min/m²(262~5950)(p=0.0048)。在第1周期，胆红素升高与正常患者相比，96小时血浆多柔比星稳态浓度 (Css) 的中位数（范围）分别为0.029(0.020~0.042) 和0.019(0.002~0.035) μM(p=0.0036)（图1），多柔比星醇 Css 分别为0.030(0.018~0.050) 和0.019(0.003~0.036) μM(p=0.0050)。值得注意的是，在胆红素升高的患者中，治疗前胆红素水平与 Css 显著相关，表明胆红素升高的程度是这些参数的替代指标。在胆红素升高的患者中，多柔比星中位清除率在随后的周期中增加，而胆红素正常的患者在所有周期中具有相似的清除率。在治疗过程中，胆红素升高患者的中位血浆多柔比星 Css 高于胆红素正常患者。

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图1 各个治疗周期的多柔比星血浆清除率

尽管在周期1胆红素升高的患者中多柔比星清除率较低，多柔比星和多柔比星醇的 Css 较高，但这些数值仍在胆红素浓度正常患者中观察到的数值的范围内。此外，在后续周期中，这些患者的药物清除率增加，与疾病缓解导致的胆红素浓度正常化一致。

毒性分析：

为了评估多柔比星清除率的临床相关性，研究者分析了治疗前胆红素浓度升高与正常患者第1周期的毒性（表1）。胆红素升高患者第1周期4级中性粒细胞减少的发生率更高，但两组所有后续周期的发生率相当。对于胆红素升高和未升高的患者，两组在第1周期 (20%vs. 8%) 和所有周期 (9%vs. 11%) 的发热性中性粒细胞减少症无统计学差异。相反，胆红素升高患者在第1周期 (40%vs 7%) 和所有周期 (27%vs 6%)4级血小板减少的发生率更高。然而，这与出血发生率增加无关。胆红素升高患者的3级和4级胃肠道和神经毒性合并发生率也更高 (30%vs 14%)，但仅见于周期1。胃肠道毒性包括口腔炎和便秘，神经毒性包括晕厥和意识模糊，可归因于长春新碱。在每个周期前和完成治疗后每3个月评估毒性，直至死亡或失访。

表1 治疗前胆红素升高和胆红素水平正常的患者的特征和毒性

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根据中性粒细胞绝对计数 (ANC) 最低值调整剂量：

根据第2周期的方案参数，胆红素升高组1例患者的化疗剂量从水平1升高至水平2，但所有其他患者的剂量与第1周期相同（剂量水平1）。相反，45%胆红素正常的患者能够在周期2递增至剂量水平2。对于胆红素升高组的后续周期，除1例患者发生剂量降低外，约一半患者继续剂量递增。大多数胆红素正常的患者能够在周期3~6进行剂量递增（75%的患者在周期3，约80%的患者在周期4~6）。尽管胆红素正常患者的剂量增加显著更多，但两组之间的完全缓解率相似（表1）。值得注意的是，在治疗前胆红素升高的患者中，与ANC 最低值或发热和中性粒细胞减少的发生（p=0.29；Wilcoxon秩和检验）无相关性，表明胆红素升高的程度不能预测毒性。

由于研究者未调整 DA-EPOCH 中其他药物的胆红素剂量，故不能排除其对第1周期观察到的毒性的影响。然而，值得注意的是，研究者先前报告依托泊苷的血浆清除率和 Css 在胆红素升高的患者中不受影响，如环磷酰胺所报告的也一样。

研究结论

尽管研究者观察到药代动力学参数和胆红素升高之间存在相关性，但这些参数落在胆红素正常患者的测量范围内。在胆红素升高患者中更严重的毒性是可控的。尽管治疗前胆红素水平与第1周期多柔比星 PK 之间存在显著相关性，但胆红素水平与毒性之间无相关性，不支持根据胆红素浓度调整多柔比星剂量。

因此，这些结果表明，淋巴瘤引起的继发性肝损害患者应考虑输注全剂量多柔比星。事实上，必须仔细权衡多柔比星经验性减量或延迟给药对治愈潜力的不良影响。这些结果不能外推至使用推注剂量多柔比星的R-CHOP。尽管多柔比星代谢不饱和，表明清除率不受给药方案的影响，但与输注给药方案相比，推注给药方案相关的较高持续浓度可能进一步增加胆红素升高患者的毒性。

关键要点

l 疾病相关高胆红素血症患者经验性减少或延迟多柔比星治疗可能会降低对疾病的控制；

l 药代动力学分析显示虽然多柔比星的PK参数和胆红素升高之间存在相关性，但多柔比星的血浆浓度和毒性数据落在无肝脏损害的患者的数据范围内。

参考文献

Catherine Lai, Diane Cole, et al. Doxorubicin Pharmacokinetics and Toxicity in Patients with Aggressive Lymphoma and Hepatic Impairment. Blood Adv bloodadvances.2022007431.

https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2022007431

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny