首页 > 文章详情

谁更胜一筹？乳腺癌软脑膜转移，鞘内注射Ab、TKI联合化疗还是ADC药物

2022年07月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌软脑膜转移是预后极差的一种乳腺癌晚期并发症，尤其是HER2阳性乳腺癌发生脑转移的概率是HR阳性乳腺癌的2倍，而软脑膜进展后，患者预后极差，治疗选择有限，迫切需要更有效的治疗。2022年7月22日，Neuro-oncology发表关于鞘内注射曲妥珠单抗治疗HER2阳性乳腺癌软脑膜转移的II期临床研究数据，结果显示150mg曲妥珠单抗每周一次的鞘内注射是一种有价值的选择，支持进一步开展相关研究。本文将全面回顾HER2阳性软脑膜转移乳腺癌患者现有的探索性研究，与大家共同学习。

鞘内化疗似乎并不可行

血脑屏障（BBB）限制相对分子质量＞200,000的分子渗入中枢神经系统（CNS）。鞘内注射的目的是绕过BBB，使药物直接到达病灶部位。然而，在一项接受甲氨蝶呤鞘内化疗的临床研究中，与没有接受甲氨蝶呤鞘内化疗的患者相比，接受甲氨蝶呤鞘内化疗的患者OS没有提高，而遭受神经系统并发症风险更高（6% vs 47%，P=0.0072）。研究显示，接受鞘内化疗的软脑膜转移患者的OS仅为3.3~4.4个月，因此鞘内化疗更多的是作为其他全身性化疗之后的选择。

曲妥珠单抗鞘内注射的初尝试

曲妥珠单抗相对分子质量约为185,000，因此静脉应用曲妥珠单抗通过完整的BBB流向脑脊液具有最小的渗透浓度。研究表明，每周经静脉接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌软脑膜转移患者，脑脊液中药物浓度比血清中浓度低300倍。Stemmler等的一项研究也显示，中位血清曲妥珠单抗水平与中位脑脊液曲妥珠单抗水平之比为420:1，如果进行放射治疗后导致BBB受损，该比例可提高至76:1。因此使用曲妥珠单抗的鞘内注射可以用较小剂量实现高脑脊液药物浓度，同时降低全身药物毒性。

本次Neuro-oncology公布的II期临床研究是基于I期剂量递增研究推荐的每周曲妥珠单抗150mg剂量，评估鞘内注射（IT）对HER2阳性软脑膜转移（LM）患者的疗效。主要研究终点是8周后临床神经系统无进展生存期（LM-related-PFS），次要终点是总生存期（OS）、安全性和生活质量（QoL）。在19名入组患者中，16名（84%）的患者伴有脑转移，其中15名患者既往接受过脑部放射治疗，所有患者均接受过至少一种系统性抗HER2治疗。经150mg曲妥珠单抗鞘内注射8周后，14名患者（74%）没有出现神经系统进展，中位LM相关的PFS为5.9个月，中位OS为7.9个月。同时，根据QLQ-C30和BN20量表评估，患者的Qol状态未受到影响，且未观察到3级以上的毒性。基于本项结果，支持每周150mg曲妥珠单抗鞘内注射在HER2阳性软脑膜转移患者中开展进一步研究。

图.A)中位LM相关的PFS;B)中位OS

TKI+节拍化疗或是中国患者的可选方案之一

另外，相较于单克隆抗体和ADC药物，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）更易渗透BBB发挥作用。吡咯替尼是一种新型的不可逆的表皮生长因子受体/HER2双重抑制剂，分子量小于1000Da，可以穿透细胞膜，直接作用于细胞靶点，因此吡咯替尼除了不可逆的同时抑制HER1、HER2和HER4，阻断RAS/RAF/MEK/MAPK和PI3K/AKT信号通路，抑制肿瘤细胞增殖外，还能够有效穿透血脑屏障，到达颅内转移部位。PHOEBE研究和PHENIX研究等多项临床试验均证实了吡咯替尼对HER2阳性晚期乳腺癌有效且耐受，其中PHENIX研究亚组分析表明，与安慰剂组相比，吡咯替尼联合卡培他滨可将基线脑转移患者的mPFS延长2.7个月（6.9个月 vs 4.2个月）和更长的中位至脑转移进展时间（168天 vs 127天）。2022年2月16日，瑞士《肿瘤学前沿》在线发表我国学者报告的一例病例，分享了吡咯替尼＋长春瑞滨节拍化疗对一例HER2阳性乳腺癌伴软脑膜转移患者的持久疗效，患者对该治疗方案获益长达16个月，而且患者自评生活质量显著提高。尽管该病例报告仅是一个人的研究数据，但揭示了吡咯替尼加节拍长春瑞滨在 HER2 阳性软脑膜转移乳腺癌患者中是有效和可耐受的。

图.治疗过程中右小脑转移灶、LM和脊髓LM的病变。（A-C）接受吡咯替尼联合化疗前；（D-F）吡咯替尼联合化疗2个周期后；（G-I）在加入WBRT之前；（J-L）添加WBRT后。

ADC药物不甘落后，T-DXd也是战场一员

近年来，ADC药物领域不管是初代的T-DM1药物还是近年来备受关注的T-DXd药物都在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗领域都有不俗的表现。在2022年AACR大会上，来自杜克大学和丹娜法伯癌症研究所的团队，公布了一项T-DXd在HER2阳性软脑膜转移患者的病例研究结果。该研究中，软脑膜转移判断标准为基于影像学和/或脑脊液阳性细胞学，MRI反应定义为经放射学家评估神经影像学有明确的改善且无临床进展迹象，临床获益定义为影像学评估为疾病稳定或客观缓解且无临床进展征象。

研究共纳入了6例HER2阳性软脑膜转移的晚期乳腺癌患者，患者既往接受了中位5线的治疗，所有患者既往均接受过TKI和颅内放射治疗，5位患者既往接受过图卡替尼治疗，而放疗到开始接受T-DXd治疗的中位时长是83.5天。结果显示，6例患者(100%)都获得了临床获益, 5例(83.3%)患者获得了MRI客观反应。患者的平均治疗周期为6.5个周期。T-DXd治疗的中位持续时间为160天，从开始接受T-Dxd治疗到死亡或最后一次随访的中位生存期为264天（8.8个月左右）。从最初诊断为软脑膜转移到死亡或最后一次随访的中位生存期为379天（12.5个月）。该研究也为T-Dxd在软脑膜转移乳腺癌患者以及其他HER2+肿瘤类型中进行前瞻性评估提供了理论依据。

图.中位OS的KM曲线

表.临床获益结果

总体而言，HER2阳性软脑膜转移乳腺癌治疗仍处于探索阶段，尚未有革命性突破。以ADC、TKI，甚至免疫治疗等许多新药为重点的临床试验均在广泛开展中，但早期预防乳腺癌软脑膜转移仍然是今后研究的重点。另外，治疗的同时也要考虑患者的整体耐受情况，有时注重晚期患者的生活质量甚至高于治疗效果。

参考文献

1. Lee YC, Hsieh CC, Chuang JP, Li CY. The necessity of intrathecal chemotherapy for the treatment of breast cancer patients with leptomeningeal metastasis: A systematic review and pooled analysis. Curr Probl Cancer. 2017 Sep-Oct;41(5):355-370.

2. Stemmler HJ, Schmitt M, Willems A, Bernhard H, Harbeck N, Heinemann V. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER2-positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood-brain barrier. Anticancer Drugs. 2007 Jan;18(1):23-8.

3. Oberkampf F, Gutierrez M, Trabelsi Grati O, et al. Phase II study of intrathecal administration of trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer with leptomeningeal metastasis. Neuro Oncol. 2022 Jul 22:noac180.

4. Chi Y, Shang M, Xu L, Gong H, Tao R, Song L, Zhang B, Yin S, Cong B, Li H. Durable Effect of Pyrotinib and Metronomic Vinorelbine in HER2-Positive Breast Cancer With Leptomeningeal Disease: A Case Report and Literature Review. Front Oncol. 2022 Feb 16;12:811919.

5. https://www.aacr.org/

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-LH

2022年08月01日

颜昕

漳州市医院 | 大肠外科

乳腺癌软脑膜转移

2022年08月01日

颜昕

漳州市医院 | 大肠外科

乳腺癌软脑膜转移，

2022年07月29日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

乳腺癌软脑膜转移是预后极差的一种乳腺癌晚期并发症，尤其是HER2阳性乳腺癌发生脑转移的概率是HR阳性乳腺癌的2倍，而软脑膜进展后，患者预后极差，治疗选择有限