1. 达拉非尼-曲美替尼联合治疗BRAF V600E突变非小细胞肺癌（NSCLC）真实世界研究[1]
Efficacy of dabrafenib-trametinib(D-T) combination in BRAF V600E-mutated metastatic non-small cell lung (NSCLC): results of the IFCT-2004 BLaDE cohort
Aurelie SWALDUZ et al.
2022 ASCO abstract 9082
背景：1%-2% 的晚期NSCLC可发生BRAF V600E突变。IFCT-2004 BLaDE报告了法国一项真实世界多中心大型回顾性队列研究中，D-T联合治疗对163例晚期BRAF V600E突变NSCLC的疗效。
方法：纳入2016年1月1日至2019年12月31日期间经肿瘤组织和/或液体活检诊断为BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者（无论是否接受过治疗），给予D-T联合治疗，主要终点是接受D-T作为二线治疗或后续治疗（L2+）的患者12个月时的OS率（%）。
结果：研究纳入了54个中心的163例BRAF V600E晚期NSCLC患者。中位随访时间为27.4个月（95%CI为22.2-31.9），119例接受D+T L2+治疗患者中，治疗12个月时的OS率为67.4%（95%CI 57.8-75.3），mPFS为10.4个月（95%CI 7.3-13.1）。44例接受D+T L1治疗的患者中，治疗12个月时的OS率也是67.4%（95% CI 51.2-79.3），mPFS为18.2个月（95% CI 7.7-21.3）。L2+和L1患者客观缓解率(ORR)分别为73.8%（95%CI 65.5-82.2）和82.9%（95%CI 71.4-94.4）；L1治疗的患者中，42.9%接受了基于IO的后续治疗，42.7%后续接受了化疗。
结论：系列研究证实，D-T联合疗法对BRAF V600E突变的转移性NSCLC具有显著疗效，一线治疗的中位PFS为18.2个月，这些在真实世界条件下得出的结果与注册研究相符，并且支持其用于一线治疗。
点评专家
肿瘤学博士
广东省医学科学院/广东省人民医院
广东省肺癌研究所肿瘤中心肺四科主任
美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者
广东省女医师协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省临床医学会真实世界研究专委会副主任委员
中国抗癌协会国际交流分会委员
广东省医学会肿瘤内科分会委员
广东省转化医学学会肿瘤学分会委员
广州抗癌协会（GACA)常委
国际肺癌研究协会会员
检测先行，精准治疗
近年来，一些临床指南已经推荐在肿瘤治疗中常规进行基因检测。例如，2017年， NCCN指南建议对NSCLC患者进行全面的基因组图谱分析，以指导针对ALK、ROS1和EGFR突变的精准治疗。到2022年，NCCN指南已扩展到包括BRAF、KRAS、MET、RET和NTRK的检测建议[2]。2022版中国非小细胞肺癌诊疗指南也推荐不可手术III-IV期NSCLC 进行EGFR 、ALK、ROS1、RET 融合、METex14、BRAF V600E、KRAS 突变检测[3]。肿瘤规范化诊疗始于科学的检测，之后才有精准用药。因此，科学的检测不仅是保障患者疗效的基础，也是当前临床专家的主流共识。精准肿瘤学发展至今离不开分子诊断这一基石。分子诊断加入临床决策是重大的诊疗变革，这对肿瘤的临床规范化治疗以及用药规范具有极大的意义，在致死率和发病率均高的肺癌中，多基因NGS可能成为单一生物标志物检测的替代方法。
BRAF突变，靶向先行
达拉非尼联合曲美替尼阻断MAPK通路，用于BRAF V600突变患者一线治疗，疗效卓越， BRF113928是一项开放性、多队列、II期试验，在晚期BRAF V600E突变型NSCLC患者中对达拉非尼±曲美替尼进行评价。达拉非尼联合曲美替一线治疗BRAF突变NSCLC的ORR达到64%，中位DOR达到15.2个月，中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月[4-5]。近期，该研究的5年长期生存随访数据还报告了经治和初治患者的5年OS率分别为19%和22%[6] 。基于此项研究结果，达拉非尼联合曲美替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准肺癌适应症。中国注册临床研究也将在2022年WCLC 首次公布其研究结果，ORR 达到75%，随访5个月，中位PFS、OS 均未达到，基于中国注册研究的优异数据，今年3月NMPA批准了达拉非尼联合曲美替尼用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者， 开启了BRAF突变NSCLC患者精准治疗新纪元。NCCN/ESMO/泛亚洲ESMO指南均把达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗作为BRAF V600突变NSCLC一线治疗最高级别的推荐治疗策略。
靶向免疫，谁与争锋
从疗效数据来看达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600 NSCLC人群，ORR达64%，中位PFS长达14.6个月，中位OS长达24.6个月。免疫联合化疗是晚期驱动基因阴性NSCLC的新一线标准治疗，依据Keynote-189，Orient-11，Rationale-304，IMpower130，Impower-132可知，免疫联合化疗一线缓解率约47%-57%，中位PFS为7.0-9.7个月，亚组分析显示PD-L1阴性及低表达人群疗效不如高表达人群，PD-L1高表达人群ORR约为62%，IIIB-IV期肺癌患者PD-L1分布高表达人群约四分之一，PD-L1高表达人群缓解率不如双靶疗效数据，若同时合并BRAF突变疗效更无势。欧洲 IMMUNOTARGET研究中入组43例BRAF突变NSCLC患者，BRAF突变患者的PD-L1表达水平比较与其他突变位点如EGFR、ALK等偏高，但缓解率仅为24%，PFS仅为3.1个月[7]。由此可见，尽管BRAF突变人群PD-L1表达偏高，但免疫疗效仍有限。
从安全性数据看，达拉非尼联合曲美替尼使用安全可控，3级及以上AE发生率低，常见AE发热发生率约46%-64%，但超过80%的患者为1-2级发热，整体可管可控，98.4%以上发热患者经处理可完全恢复。从过往系列免疫联合研究中看出免疫联合化疗所有级别AE，3/4级AE，导致停药AE，致死性AE均高于达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的发生率，且免疫相关性AE临床诊治处理更加棘手和不可控，同时依赖激素治疗。
其他方面：常见免疫抑制剂（ICI）半衰期和洗脱期较长，若先免疫后靶向治疗，会增加疾病进展和序贯治疗安全性风险[8]；达拉非尼联合曲美替尼治疗起效时间约2-3周[9]，免疫治疗约2-3个月，双靶治疗可在短期内缓解肿瘤病灶负荷；达拉非尼联合曲美替尼以口服形式给药，相比于免疫治疗多为静脉输注模式更为便捷。
立足现在, 展望未来
BRAF突变NSCLC的治疗也在不断更新，但还面临一些待解决的问题。首先，达拉非尼联合曲美替尼已获批用于治疗BRAF V600 NSCLC，但对于非V600 NSCLC应该如何选择，仍有待探索，某些特定位点的BRAF非V600突变如G469A、K601E、 L597R使用Dab+Tram双靶治疗可能有效（多为II类突变），但目前仅有case报道，缺乏大样本研究数据；其次达拉非尼联合曲美替尼耐药后的治疗，未来可以尝试靶靶联合或者靶向联合免疫治疗，靶靶联合方案主要针对RAS-RAF-MEK通路和PI3K-AKT-mTOR、 RAS-RAF-MEK通路，靶向联合免疫方案可以借鉴黑色素瘤中，BRAFi+MEKi+PD-L1单抗对比BRAFi+MEKi治疗有明显的中位PFS获益，以期在NSCLC中也会有相似疗效。最后，EGFR-TKI进展后BRAF突变获得性耐药发生率大约在3%-7%之间，对于EGFR-TKI耐药后出现BRAF突变的患者，目前仅有少量研究提示三靶联用似乎有更好的PFS获益，但样本量较小，有待后续大样本的研究。
2. 携带BRAF复合突变的非小细胞癌患者对达拉非尼和曲美替尼治疗的敏感性：BRAF p.V600E阳性的晚期非小细胞肺癌的荟萃分析[10]
Sensitivity to dabrafenib and trametinib treatments in patients with non-small-cell cancer harboring BRAF compound mutations: A pooled analysis of BRAF p.V600E-positive advanced non-small-cell lung cancer
Katsutoshi Seto , et al.
Cancer genetics
IF =2.183
目的：本研究阐明了BRAF 复合突变患者对BRAF 酪氨酸激酶抑制剂的敏感性机制，并利用分子动力学模拟预测其敏感性。
方法：研究者检测了 16 例 BRAF p.V600E 阳性NSCLC患者，制备了BRAF-达拉非尼配合物的计算系统，并对其分子动力学进行了模拟。
结果：在16例BRAF p.V 600E阳性病例中，一例为 BRAF p.V600E 和 p.K601_W604 复合突变的患者（6.2%），接受达拉非尼联合曲美替尼三线治疗，具有良好的临床反应（PR），在4周时获得部分缓解，PFS仍达156天。分子动力学模拟显示该复合物突变对达拉非尼敏感，进一步支持了该疗效结果。
结论：结合遗传分析和计算模拟模型可能有助于预测罕见BRAF复合突变患者对达拉非尼的敏感性。构建基因组和模拟融合数据库对于该领域个性化医疗的发展具有重要意义。
图1.(A)达拉非尼+曲美替尼治疗前CT，(B)达拉非尼+曲美替尼治疗一个月后CT，以及(C)疾病进展时CT。在三线治疗中给予达拉非尼+曲美替尼，无进展生存期为156天。
点评专家
山东省肿瘤医院呼吸内科二病区
山东省抗癌协会肺癌分会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌分会青委会副主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤分会青委会委员
中国抗癌协会老年肿瘤专业委员会委员
山东老年肿瘤委员会副主任委员
致力于晚期肺癌的内科治疗，承担多项科研项目
NSCLC是一种分子水平上异质性的疾病。随着精准医学和基因检测技术的发展，NSCLC的精准治疗更加细化，不同基因突变的患者可选择的精准治疗药物越来越多；同时越来越多的合并共突变、复合突变在检测中被发现，针对非单一驱动基因突变的患者应该如何实现精准个体化治疗，是当下一大难点。
BRAF突变是NSCLC中少见的驱动基因突变，发生率约为1.5% - 3.5%，BRAF V600约占所有BRAF突变的50%，其中V600E突变最为常见[11-12] 。针对BRAF V600E突变患者，BRF113928研究显示达拉非尼联合曲美替尼双靶联合治疗疗效优异，一线治疗PFS达14.6个月 ，OS达24.6个月，二线治疗PFS为12.2个月, OS为18.2个月，已成为临床标准治疗选择[4-5] 。但对于BRAF其他突变类型以及BRAF V600E合并复合突变的患者，达拉非尼联合曲美替尼的疗效仍然未知。
在本研究中，研究者描述了1例出现BRAF p.V600E和p.K601_W604del复合突变的患者使用达拉非尼联合曲美替尼作为三线治疗的效果，患者在4周时获得PR，PFS为156天，似乎略差 于单BRAF V600E突变患者的治疗数据。随后研究者通过基于计算机技术的分子动力学（MD）模拟评估了达拉非尼与BRAF p.V600E和p.K601_W604del复合突变类型结合的亲和力，发现该复合突变对达拉非尼虽然敏感，但亲和力低于单V600E突变类型。该发现与临床治疗效果一致，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF复合突变略差于单V600E突变患者的治疗效果。结果表明该MD模拟可能有助于预测少见BRAF复合突变患者对达拉非尼的敏感性，在预测疗效方面非常有价值。
目前针对BRAF V600突变NSCLC的治疗，达拉非尼联合曲美替尼已经获得NCCN等国外指南一线优先推荐、国内CSCO指南的Ⅱ级推荐，是目前最优标准治疗选择[2-3] 。而针对BRAF V600合并其它复合突变类型的患者，从本研究中可以看到，如通过MD模拟评估该突变类型对达拉非尼敏感，患者依然可从达拉非尼联合曲美替尼治疗中获益。未来MD模拟也将在建立个性化医疗中发挥重要作用，有助于检测突变类型对治疗药物的敏感性，预测治疗疗效，从而防止可药物治疗的驱动基因突变的患者错失精准靶向治疗机会。
3. ASCEND-7：塞瑞替尼治疗脑转移/软脑膜转移的ALK阳性非小细胞肺癌患者的疗效与安全性[13]
ASCEND-7: Efficacy and Safety of Ceritinib Treatment in Patients With ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Metastatic to the Brain and/or Leptomeninges
Fabrice Barlesi , et al.（通讯作者：Biomarkers France contributors）
Clinical cancer research
IF=8.911
背景：中枢神经系统（CNS）转移是ALK阳性（ALK+）NSCLC患者死亡的重要原因，而在脑转移中更为凶险的是脑膜转移，未经治疗的NSCLC脑膜转移患者生存期仅为4~6周。当下ALK+NSCLC新药层出不穷，但对于脑膜转移的治疗尚无系统性研究。ASCEND-7（NCT02336451）研究是专门探索ALK抑制剂（ALKi）—塞瑞替尼治疗脑转移/软脑膜转移ALK+ NSCLC患者的疗效和安全性的II期研究。
方法：根据患者先前是否接受过ALKi 和/或脑放疗，将有活动性脑转移的患者分配到研究组1-4（组1：既往接受过放疗/ ALKi治疗；组2：既往未接受过放疗，有ALKi治疗；组3：既往接受过放疗，无ALKi治疗；组4：既往未接受过放疗/ ALKi治疗）。组5包括软脑膜转移患者。患者接受了每日一次、每次750 mg的塞瑞替尼治疗（空腹状态）。主要终点是研究者根据 RECIST v1.1 评估的全身总缓解率（ORR）。次要终点包括疾病控制率（DCR）和颅内/颅外缓解率。
图1:ASCEDN-7研究设计
结果：根据研究者评估的，组1（n=42）、组2（n=40）、组3（n=12）和组4（n=44）的结果如下所示：全身ORR（95% CI）分别为：35.7 %（21.6-52.0）、30.0%（16.6-46.5）、50.0%（21.1-78.9）、59.1%（43.2-73.7）；全身DCR（95% CI）分别为：66.7%（50.5-80.4）、82.5%（67.2-92.7）、66.7%（34.9-90.1）、70.5%（54.8-83.2）；颅内ORR（95% CI）分别为：39.3%（21.5-59.4）、27.6%（12.7-47.2）、28.6%（3.7-71.0）和51.5%（33.5-69.2）。第5组（n=18）患者的全身ORR为16.7%（95% CI，3.6-41.4），DCR为66.7%（95% CI，41.0-86.7）。配对的脑脊液和血浆采样结果显示塞瑞替尼穿透了人血脑屏障。
图2:ASCEDN-7研究塞瑞替尼疗效结果
结论：塞瑞替尼对伴有活动性脑转移和/或软脑膜患者的ALK+ NSCLC 患者显示出抗肿瘤活性，可考虑用于颅内疾病的治疗。
4. 驱动突变NSCLC免疫治疗的真实世界无进展生存期 (rwPFS) 以及 PD-L1表达水平和吸烟对其影响[14]
Real-world progression-free survival (rwPFS) and the impact of PD-L1 and smoking in driver-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with immunotherapy.
J Nicholas Bodor , et al.
Journal of cancer research and clinical oncology
IF =3.332
目的：先前的数据表明，驱动突变的 NSCLC，尤其是 EGFR 和 ALK 突变，对免疫治疗反应不佳。然而，很少开展真实世界队列研究，也不清楚 PD-L1表达水平和吸烟史是否可以预测此类肿瘤的预后。本研究评估了使用单药 PD-1/PDL-1 抑制剂治疗的驱动突变晚期NSCLC大型队列中的rwPFS。
方法：分析1746例患者的真实世界数据，并测定EGFR、ALK、BRAF和KRAS肿瘤患者经免疫治疗后的rwPFS。Kaplan-Meier曲线分析rwPFS，及与PD-L1表达水平和吸烟史的相关性。使用log-rank法进行比较。
结果：与 EGFR（2.5 个月，8.1%）和 ALK 突变（2.3 个月, 11.2%）相比，KRAS（3.3 个月，21.1%）和 BRAF突变（3.6 个月，20.6%）的中位 rwPFS及12 个月的无进展生存率更高。PD-L1 ≥ 1% 的 KRAS 突变rwPFS 比 PD-L1 < 1% 长（4.1 个月 vs 3.2 个月，p = 0.001）。PD-L1 阳性不能预测 EGFR、ALK 或 BRAF 肿瘤的 rwPFS。然而，相比于无吸烟史，吸烟史与EGFR（2.6个月 vs 2.3个月，p = 0.048）和ALK突变（3.0个月 vs 2.1个月，p = 0.049）中较长的rwPFS相关。
结论：与 EGFR和ALK突变患者相比，虽然KRAS和BRAF突变患者经免疫治疗后的rw PFS 更长，但仅3.3个月和3.6个月。 （相比KRAS抑制剂治疗 KRAS 突变NSCLC患者PFS达6个月[15-16]，及达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAF V600突变NSCLC 患者的PFS达14.6个月[17]，rwPFS 18.2个月获益短[18]）。PD-L1阳性对KRAS突变具有预测性，而在其他突变类型中与rwPFS无关。虽然EGFR和ALK突变患者的中位 rwPFS 较短，但小部分患者在12个月时未进展。需要更好地分析这些有益的亚群，并制定克服EGFR/ALK突变的免疫治疗耐药性的策略。
5. 选择性 EGFR 抑制剂Sunvozertinib治疗既往接受过治疗的EGFR 20 外显子插入突变的非小细胞肺癌[19]
Sunvozertinib, a Selective EGFR Inhibitor for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer with EGFR Exon 20 Insertion Mutations
Wang M, et al.（通讯作者：Jänne PA）
Cancer discovery
IF = 26.37
大约在 2% 的NSCLC患者中可检测到表皮生长因子受体20 外显子插入突变 (EGFR exon20ins)。由于缺乏有效的治疗，这些患者的预后较差。 Sunvozertinib (DZD9008) 是一种口服、强效、不可逆的、选择性的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR exon20ins及其他突变具有活性。在细胞系及异种移植模型中，sunvozertinib 均显示出强大的抗肿瘤活性。在两项正在进行的 1 期临床研究中，sunvozertinib 的耐受剂量高达 400 mg每日一次。 最常见的药物相关不良事件是腹泻和皮疹。研究发现，100 mg及以上剂量对不同亚型的 EGFR exon20ins NSCLC 患者具有抗肿瘤疗效，这些患者既往接受过amivantamab治疗且基线期即伴有脑转移。目前尚未达到中位反应持续时间 (DoR)。
意义：该研究报告了sunvozertinib的发现和早期临床开发，它是EGFR exon20ins NSCLC 这个未被满足的医学需求的一个潜在治疗选择。
[1] Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.
[2] NCCN Guildlines Version 3. 2022 Non-Small Cell Lung Cancer.
[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022.
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[5] Planchard D, Besse B, Groen HJM, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-993. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30146-2.
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