周文斌教授：精选文献解读——2022年4月篇
目录
1.Ribociclib+来曲唑用于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌：IIIb期CompLEEment-1试验的临床特别关注的亚组分析
2.在HR+/HER2-转移性乳腺癌（MBC）中比较依维莫司序贯CDK4/6抑制剂和CDK4/6抑制剂序贯依维莫司的有效性和临床结局
3.早期乳腺癌辅助内分泌治疗和化疗的生物标志物：ASCO指南更新
4.贝伐珠单抗+紫杉醇治疗HR+/HER2-MBC后转换内分泌维持治疗+贝伐珠单抗（BOOSTER）：一项随机、开放标签、II期试验
5.乳腺癌患者局部微波消融（MWA）诱导的外周免疫应答全局特征
江苏省人民医院
医学博士，副主任医师，副教授，硕士生导师
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
中国妇幼保健协会乳腺保健专业委员会秘书长
江苏省妇幼保健协会乳腺疾病分会秘书
江苏省医师协会外科学分会乳腺学组秘书
第一/通讯作者在《Adv Sci》、《JITC》、《Cell Mol Immunol》、《Radiology》、《JAMA Netw Open》等杂志发表SCI论文40余篇
Ribociclib+来曲唑用于HR+/HER2-ABC：IIIb期CompLEEment-1试验的临床特别关注亚组分析
背景
IIIb期CompLEEment-1研究评价了Ribociclib+来曲唑治疗HR+/HER2–ABC患者的情况。研究探索了以下亚组患者的结局：中枢神经系统（CNS）转移、既往接受过晚期化疗、ECOG PS 2，和内脏转移伴既往接受过针对晚期疾病的化疗或ECOG PS 2。
患者和方法：
研究入组既往未针对晚期疾病进行过内分泌治疗的HR +/HER2–ABC患者，这些患者口服Ribociclib（600 mg每日一次，给药3周/停药1周）+来曲唑（2.5 mg每日一次，连续给药）。主要终点为安全性/耐受性，通过不良事件（AE）的发生率进行评估；关键次要终点包括至进展时间（TTP）、总缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）。
结果：
51例患者具有CNS转移，194例既往接受过针对晚期疾病的化疗，112例ECOG PS评分为2，146例有内脏转移及既往化疗，77例有内脏转移且ECOG PS评分为2。安全性结果与CompLEEment-1总人群一致；未发现新的安全性问题。AE可管理，因AE导致的停药率较低。CNS转移患者的TTP与总体研究人群一致，其他患者亚组的TTP较短。每个患者亚组均从治疗中获得了有意义的临床获益，与总体人群一致。
结论：
该研究验证了Ribociclib+来曲唑可为临床研究通常未纳入的特别关注的高进展风险患者亚组带来临床获益。
图1.进展时间Kaplan–Meier曲线（全分析集）。
（A）CNS转移患者。（B）既往接受过化疗的患者。（C）ECOG PS评分为2的患者。（D）伴有内脏转移且既往接受过化疗的患者。（E）伴有内脏转移且ECOG PS评分为2的患者。
专家点评
单纯内分泌治疗（ET）用于HR+/HER2-ABC患者易于发生耐药，CDK4/6抑制剂的出现显著改善了此类患者结局。MONALEESA-3，MONALEESA-7和MONALEESA-2等研究证实Ribociclib联合ET可为绝经前及绝经后HR+/HER2-ABC患者带来无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的显著改善[1-3]。
乳腺癌患者中，部分亚组预后较差，包括具有CNS转移、既往接受过多线化疗、内脏转移、体力状况评分不佳等患者。由于临床研究常排除此类人群，因此具有预后不良因素患者的最佳治疗方案尚不清楚。CompLEEment-1是一项单臂IIIb期研究，进一步探索了HR+/HER2-ABC患者接受Ribociclib+ET治疗的安全性，耐受性和疗效，可广泛代表真实世界情况。脑转移患者一般预后较差，由于血脑屏障的存在可选择的有效的治疗方式比较少，前期的临床前研究提供了CDK4/6i具有针对CNS的活性，但是临床数据较为有限。该研究亚组分析显示具有CNS转移、既往接受过化疗和体力状况评分不佳的患者仍然可以从Ribociclib治疗中获益，和总人群相比安全性类似。研究入组人群较MONALEESA系列研究更为多样广泛，因此可更好反映真实世界情况。研究未发现新的安全性信号，ECOG PS 2分和内脏转移伴PS 2分患者≥3级AE，≥3级严重AE（SAE）和严重治疗相关AE（TRAE）发生率更高，但是导致停药、剂量调整和中断的TRAE和AE发生率与总人群类似，表明治疗并不显著增加难以耐受的毒性。疗效方面，具有内脏转移的患者疾病侵袭性更强，预后更差，而TTP和总人群类似，证实Ribociclib可改善此类患者预后，数据支持CDK4/6抑制剂在该人群的应用。
在HR+/HER2-MBC中比较依维莫司序贯CDK4/6抑制剂和CDK4/6抑制剂序贯依维莫司的有效性和临床结局
目的
HR+/HER2-MBC的主要治疗选择包括CDK4/6抑制剂和依维莫司（EVE）联合ET。本研究旨在比较CDK4/6抑制剂序贯EVE，以及EVE序贯CDK4/6抑制剂的结局。
材料与方法：
回顾性分析2014年1月至2020年11月期间接受CDK4/6抑制剂和EVE治疗的HR+/HER2-MBC患者数据。
结果：
研究纳入88例患者数据，其中51例患者接受了CDK4/6抑制剂序贯EVE治疗（C→E组），37例患者依次接受了EVE联合ET序贯CDK4/6抑制剂治疗（E→C组）。E→C组出现内分泌耐药（13.7% vs 40.5%）、接受姑息化疗（7.8% vs 40.5%）和接受多线治疗（≥3线治疗，5.9% vs 40.5%）的患者更多。C→E组和E→C组的中位OS分别为46.8个月和38.9个月（p = 0.151）。中位复合PFS定义为从开始治疗至接受下一序贯治疗方案后疾病进展或死亡的时间，C→E组和E→C组分别为24.8个月和21.8个月（p = 0.681）。组间中位PFS2/PFS1比率无显著差异（C→E组为0.5，E→C组为0.6；p = 0.775）。10例患者（11.4%）在治疗期间中止EVE，2例患者（2.3%）中止CDK4/6抑制剂治疗。
表1.基线特征
a）无疾病间期定义为从手术至复发的时间；如果未手术治疗，从初始诊断至首次证实转移性疾病的日期。不包括初始转移性疾病患者，b）内分泌敏感性定义为（1）复发前至少接受24个月的辅助内分泌治疗，或（2）晚期疾病至少接受24周的姑息性内分泌治疗。
图2.生存结局。
（A）总生存期。（B）PFS C+E，复合无进展生存期。（C）PFSc含CDK4/6抑制剂的治疗方案的无进展生存期。（D）PFSE，接受含EVE的治疗方案后的无进展生存期。（E）PFS1，接受前一种治疗方案后的无进展生存期；。（F） PFS2，接受含CDK4/6i或含EVE治疗方案的无进展生存期。
专家点评
CDK4/6抑制剂不仅可显著改善HR+/HER2-MBC患者的PFS，而且可延长患者OS[2]，因而CDK4/6抑制剂联合ET已经成为国内外各大权威指南一致推荐的标准一线治疗方案。但是对于CDK4/6i治疗失败后的治疗策略选择，目前的临床证据较为受限。依维莫司是一种mTOR抑制剂，可显著改善内分泌治疗失败的HR+MBC患者的PFS[4]。该回顾性研究显示C→E（CDK4/6i序贯依维莫司）可获得复合中位PFS（CDK4/6i序贯依维莫司）24.8个月，及中位OS 46.8个月的生存结果。在CDK4 / 6i治疗失败后，基于依维莫司的方案是一个合理的治疗选择。综合生存时间、肿瘤反应、至化疗时间、停药率、不良反应等多项指标，数据支持CDK4/6抑制剂序贯依维莫司的治疗模式带来的获益。
早期乳腺癌辅助ET和化疗的生物标志物：ASCO指南更新
目的
更新关于合理应用乳腺癌生物标志物检测结果指导早期乳腺癌辅助内分泌和化疗决策的建议。
方法：
检索最新的文献，确定2016年1月至2021年10月发表的随机临床试验和前瞻性-回顾性研究。关注的结局包括OS和无疾病或无复发生存期。由专家小组成员使用非正式共识制定循证建议。
结果：
检索确定了24项循证研究。
推荐：
临床医生可使用Oncotype DX、MammaPrint、乳腺癌指数（BCI）和Endo-Predict来指导以下患者的辅助ET和化疗：绝经后或年龄＞50岁、早期ER+/HER2–、淋巴结阴性或有1~3个阳性淋巴结的乳腺癌。对于绝经后淋巴结阴性的ER+和HER2-乳腺癌患者，可使用Prosigna和BCI。对于绝经前淋巴结阴性ER+和HER2–乳腺癌患者，临床医生可使用Oncotype。现有数据表明，无论基因组检测结果如何，有1~3个阳性淋巴结的绝经前患者均可从化疗中获益。尚无基因检测数据指导≥4个阳性淋巴结患者的辅助化疗。未获得基因检测结果的绝经后患者可采用Ki67结合其他参数或IHC4评分来指导辅助治疗决策。对于0~3个阳性淋巴结、接受5年内分泌治疗且无复发证据的患者，BCI可以为延长内分泌治疗提供指导。这些检测方法均不推荐用于HER2阳性或三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗指导。治疗决策还应考虑疾病分期、合并症和患者偏好。
表1.指导早期浸润性乳腺癌患者ET和化疗决策的生物标志物
a仅在临床风险较高的女性中进行。b仅当无法获得基因检测的患者在当地验证时进行，与其他参数一起检测。c也可提供给接受5年内分泌治疗且无复发证据的女性。
图1.指导辅助ET和化疗决策的生物标志物策略。
专家点评
在MINDACT和TAILORx研究数据公布后，MammaPrint和Oncotype Dx诊断工具被纳入指南。之后，指导HR+/HER2-早期乳腺癌患者的数据不断出炉，包括患者年龄，受累淋巴结数目，新型生物标志物，循环肿瘤DNA（ctDNA）等均可用于判断患者预后和指导治疗。指南更新内容详实，给临床诊疗策略决策带来更多的参考。值得关注的是：目前的数据表明，无论基因组检测结果如何，1-3个阳性淋巴结的绝经前患者均可从化疗中获益。尚无使用基因组检测指导≥4个阳性淋巴结患者辅助化疗的数据。该部分高危人群如何进一步的改善其预后是未来诊疗模式探寻的热点。
同时指南也指出不建议将这些推荐用于HER2阳性或三阴性乳腺癌患者的治疗指导。治疗决策还应考虑疾病分期、合并症和患者的意愿。
HR+/HER2-MBC患者接受贝伐珠单抗+紫杉醇治疗后，转换ET+贝伐珠单抗维持治疗（BOOSTER）：一项随机、开放标签、II期试验
背景：
抗癌治疗通常会引起副作用。本研究旨在评价ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，在每周紫杉醇联合贝伐珠单抗固定周期一线诱导化疗后转换ET联合贝伐珠单抗维持治疗的获益。
方法：
BOOSTER是一项在日本53家医院进行的前瞻性、开放标签、多中心、随机对照II期研究。入组患者为20~75岁、ECOG PS 0~1、未接受化疗治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。所有患者均接受了4~6个周期（其中4周一个治疗周期）的每周一次紫杉醇+贝伐珠单抗诱导治疗（每周期于第1、8、15天静脉注射一次紫杉醇90 mg/m²，加每周期于第1、15天静脉注射一次贝伐珠单抗10 mg/kg；首次注射）。完全缓解、部分缓解、或者诱导治疗后病情稳定的患者（缓解者）采用随机化入组表随机分配（1:1）至继续每周紫杉醇+贝伐珠单抗治疗或转换至内分泌维持治疗（芳香化酶抑制剂[AI]或氟维司群，伴或不伴卵巢功能抑制[OFS]）+贝伐珠单抗治疗。随机化按诱导治疗期、诱导治疗应答、年龄、内分泌治疗史和研究中心分层。如果患者采用内分泌维持治疗+贝伐珠单抗治疗出现疾病进展，可以接受每周一次的紫杉醇+贝伐珠单抗再诱导治疗。主要终点为至治疗失败时间（TFS）。所有治疗患者均进行了疗效和安全性分析（全分析集）。
结果：
2014年1月1日至2015年12月31日，招募了160例开始每周一次紫杉醇+贝伐珠单抗诱导治疗的患者。125例（78%）患者（缓解者）随机分配接受内分泌治疗+贝伐珠单抗（n = 62；全分析集n = 61）或每周一次紫杉醇+贝伐珠单抗（n = 63；全分析集中n = 63）。在转换内分泌治疗 + 贝伐珠单抗维持治疗组中，32/61例（52%）患者重新开始每周一次紫杉醇 + 贝伐珠单抗治疗。中位随访期为21.3个月（IQR 13.0–28.2）时，内分泌治疗+贝伐珠单抗组的TFS显著长于每周一次紫杉醇+贝伐珠单抗组（中位16.8个月[95%CI 12.9–19.0] vs 8.9个月[5.7–13.8]；风险比0.51[0.34–0.75]；p = 0.0006）。随机分组后，最常见的3~4级非血液学AE为蛋白尿（内分泌治疗+贝伐珠单抗组10/61例[16%]患者 vs 每周一次紫杉醇+贝伐珠单抗组8/63例[13%]）、高血压（6例[10%] vs 6例[10%]）和周围神经病变（1例[2%] vs 6例[10%]）。每周一次紫杉醇+贝伐珠单抗组报告了1例治疗相关死亡（十二指肠溃疡穿孔）。
解读：
在ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌，每周一次紫杉醇加贝伐珠单抗诱导治疗有效的患者中，转换为维持内分泌治疗加贝伐珠单抗（如果需要，可以每周一次紫杉醇再诱导）是一种有效的替代方案，具有更好的安全性特征。
表1：患者基线特征
图2：TFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier曲线
表2：AE
专家点评
ET是大多数ER+/HER2-ABC患者的首选一线治疗药物之一，但是对于疾病进展快速和严重全身转移的患者，化疗有助于快速降低疾病负荷，因此被推荐用于内脏危象、不适合接受ET或CDK4/6抑制剂治疗的患者。诱导化疗达到疾病控制后，化疗维持治疗的作用还存在争议，多项关于化疗维持治疗的研究数据矛盾[7-8]。紫杉类药物长期应用可导致神经毒性等AE，本研究探索了一线化疗+贝伐珠单抗诱导治疗后，ET+贝伐珠单抗作为维持治疗的疗效及安全性，发现该模式能提高长期治疗的耐受性同时改善生活质量。
研究第一次证实了化疗方案转换ET维持治疗的获益，接受转换维持治疗的患者TFS显著延长。化疗维持治疗组患者约1/3后续接受了ET，这可能是两组最终OS无显著差异的原因。此外，转换ET维持治疗组AE发生率显著更低，特别是神经毒性发生率显著降低，患者生活质量更佳，因此，尽管无OS获益，转换ET维持可有效保证患者安全性和生活质量。本研究首次证实对于适合接受化疗强化治疗的患者，转换ET维持治疗是一种可带来获益和更佳安全性的治疗策略。
乳腺癌患者局部微波消融（MWA）诱导的外周免疫应答全局特征
图1. 乳腺癌局部微波消融术诱导的全身免疫效应图谱
专家点评
MWA等微创治疗方法的前期研究显示其具有很高的完全消融率，疾病局部控制良好。有研究显示实体肿瘤消融治疗可原位释放抗原，有助于肿瘤特异性抗原提呈[9]。微创消融已尝试用于治疗早期乳腺癌。作为一种有效的局部疗法，微创消融可能是抗肿瘤免疫的触发因素，其与免疫疗法的结合可能是治疗早期乳腺癌，尤其是免疫“冷”肿瘤的一种有前景的策略，然而，微创消融诱导的免疫应答尚未得到充分阐述报道。本研究是对MWA诱导全身免疫反应全局特征的首次报道。研究结果显示MWA可活化外周T细胞和NK细胞，通过细胞毒作用和释放细胞因子而起到抗肿瘤作用。通过外周T细胞的TCR测序证实了T细胞克隆的扩增，表明MWA诱导抗原释放。此外，作者还发现，WMA诱导了B细胞和CD4+T细胞之间增强的相互作用，从而证明了B细胞是参与MWA诱导的免疫反应的重要APC。研究初步证实MWA和CTLA-4抑制剂及PD-1抑制剂具有协同作用。MWA除了是有效的局部治疗方式外，还可活化早期乳腺癌的抗肿瘤免疫反应，因此在早期乳腺癌治疗中的作用值得进一步研究。与消融治疗类似，有研究报道CDK4/6抑制剂可以通过诱导T细胞记忆表型来促进肿瘤免疫[9]， 因此CDK4/6抑制剂联合免疫治疗，或联合微创消融治疗具有潜在的应用价值，值得进一步深入研究。
[1] Hortobagyi GN, et al. LBA17_PR - overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-2 (ML-2) trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2- ) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib (RIB). Ann Oncol 2021;32:S1283–346.
[2] Im SA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):307-316.
[3] Slamon DJ, et al. Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer.N Engl J Med. 2020;382(6):514-524.
[4] Baselga J, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;366(6):520-9.
[5] Piccart M, et al. Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2. Ann Oncol. 2014;25(12):2357-2362.
[6] Jeong H, et al. Comparison of the Effectiveness and Clinical Outcome of Everolimus Followed by CDK4/6 Inhibitors with the Opposite Treatment Sequence in Hormone Receptor-Positive, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer. Cancer Res Treat. 2022;54(2):469-477.
[7] Park YH, et al. Phase III, multicenter, randomized trial of maintenance chemotherapy versus observation in patients with metastatic breast cancer after achieving disease control with six cycles of gemcitabine plus paclitaxel as first-line chemotherapy: KCSG-BR07-02. J Clin Oncol. 2013;31(14):1732-9.
[8] Gennari A, et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxel in first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2006;24(24):3912-8.
[9] Lelliott EJ, et al. CDK4/6 Inhibition Promotes Antitumor Immunity through the Induction of T-cell Memory. Cancer Discov. 2021 Oct;11(10):2582-2601.
注：Ribociclib尚未在中国获批乳腺癌治疗适应证。
王涛教授： 精选文献解读——2022年5月篇
目录：
1.二甲双胍对乳腺癌患者IDFS的影响--MA.32随机临床研究
2.乳腺癌脑转移免疫微环境的综合分析
3.HER2低表达乳腺癌：新辅助治疗后从原发肿瘤到残余疾病的演变
4.CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的免疫效应：免疫抑制解除与临床疗效相关
5.HER2靶向治疗联合依维莫司治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的新策略
医学博士 主任医师 副教授 硕士研究生导师
解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部肿瘤内科四病区 负责人
CSCO神经系统肿瘤专委会 副主任委员
CSCO乳腺疾病专家委员会 委员
北京乳腺病防治学会青委会 副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会 常委
二甲双胍对乳腺癌患者IDFS的影响--MA.32随机临床研究
重要性：
二甲双胍是一种常用于治疗2型糖尿病的双胍类药物，观察性研究和临床前研究表明，二甲双胍对各种乳腺癌亚型具有潜在获益。
目的：
确定对无糖尿病的乳腺癌患者进行二甲双胍（对比安慰剂）术后辅助治疗是否能改善预后。
研究设计、背景及对象：
MA.32是一项在加拿大、瑞士、美国和英国开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在2010年8月至2013年3月期间纳入了3649名接受标准治疗的高危非转移性乳腺癌患者，并随访至2020年10月。
干预措施：
患者被随机分配（分组依据：HR状态，阳性 VS 阴性；体重指数，≤30 VS >30；HER2状态，阳性VS阴性；化疗VS未化疗），分别口服850mg二甲双胍，每日两次（n = 1824）或口服安慰剂，每日两次（n = 1825），为期5年。
主要结果指标及其测量方法：
主要结果指标是HR+乳腺癌患者的IDFS。8个次要结果指标中，包含了OS、无远处复发生存和无乳腺癌间隔期。
结果：
3649名患者均被纳入分析（100%）（平均年龄52.4岁；3643名患者为女性[99.8%]）。第二次中期分析结果表明，对ER/PgR-患者无效，因此对2533名ER/PgR+的患者进行了主要分析。ER/PgR+组的中位随访时间为96.2个月（范围为0.2-121个月）。465名ER/PgR+患者发生了IDFS事件。二甲双胍组的IDFS事件发生率为2.78/100每年，安慰剂组为2.74/100每年（HR，1.01；95%CI，0.84-1.21；P = 0.93），二甲双胍组的死亡率为1.46/100每年，安慰剂组为1.32/100每年（HR，1.10；95%CI，0.86-1.41；P = 0.47）。在ER/PgR-患者的中位随访时间为94.1个月，IDFS事件的发生率分别为3.58/100 vs 3.60/100每年（HR，1.01；95%CI，0.79-1.30；P = 0.92）。ER/PgR+组的3个次要结果均无统计学差异。服用二甲双胍的患者较服用安慰剂的患者更易发生3级非血液学毒性事件（21.5% vs 17.5%，P = 0.003）。二甲双胍组与安慰剂组最常见的3级或以上不良反应是高血压（2.4% vs 1.9%）、月经不调（1.5% vs 1.4%）和腹泻（1.9% vs 7.0%）。
结论及意义：
对于无糖尿病的可手术的高危乳腺癌患者，在标准乳腺癌治疗的基础上联用二甲双胍或安慰剂并没有明显改善患者的IDFS。（ClinicalTrials.gov编号：NCT01101438）
图1.二甲双胍与安慰剂对IDFS和OS的影响
图2.二甲双胍与安慰剂对ERBB2+乳腺癌患者IDFS和OS的影响的探索性分析
专家点评
本随机临床试验纳入3649例无糖尿病的可手术的高危乳腺癌患者，研究表明，使用二甲双胍对比安慰剂治疗，IDFS事件的风险比为1.01，结果不具有统计学意义。也就是说，在标准乳腺癌治疗中加入二甲双胍并不能显著改善患者预后。
本研究报道的结果与既往相关随机试验结果一致，均未能确定二甲双胍(除标准化疗或激素治疗外)能改善无糖尿病的转移性乳腺癌患者的预后[1-3]。这些发现表明，之前在该试验人群中报道的代谢变化和二甲双胍任何潜在的直接抗肿瘤作用都不足以影响乳腺癌的结局。因此，研究者强调，那些在观察性研究中似乎对癌症有益的干预措施，在临床应用之前，必须进行随机试验以验证其有效性[4,5]。
由于糖尿病患者与非糖尿病患者的代谢状态不同（如血糖控制、胰岛素抵抗、肥胖），因此将这项试验的结果外推到糖尿病患者身上需要谨慎。有报道称，糖尿病患者的乳腺癌预后较差，原因尚不完全清楚，但可能与糖尿病对乳腺癌的生物学效应、乳腺癌诊断延迟、共病影响、治疗依从性差等有关[6,7]。一项荟萃分析报告表明，与其他糖尿病治疗相比，接受二甲双胍治疗的乳腺癌的糖尿病患者，其总体生存率和癌症特异性生存率更高。然而观察性研究容易受到方法学局限性的影响，尤其是治疗分配和生存偏差[8]。另有研究表明，二甲双胍之所以能改善糖尿病相关的乳腺癌的不良预后，可能是二甲双胍更好地控制了糖尿病或者入组的接受二甲双胍治疗的为轻症糖尿病患者，而不是二甲双胍直接的抗肿瘤作用[9]。
另外，ERBB2+乳腺癌的探索性分析受METTEN研究启发，报道了在rs11212617SNV任何C等位基因的ERBB2+乳腺癌患者中，二甲双胍联合新辅助化疗和ERBB2靶向治疗时病理完全缓解率增加（病理完全缓解，81.2%vs 35.3%），而在AA基因型患者中未观察到相似的获益。在本试验中，在ERBB2+人群中，二甲双胍与更长的IDFS和OS相关（其中96.5%接受曲妥珠单抗辅助治疗）；获益仅限于rs11212617 SNV的任何C等位基因携带者。这可能是未来需要进一步探索的新方向。
乳腺癌脑转移免疫微环境的综合分析
背景：
乳腺癌脑转移免疫微环境尽管具有潜在的临床意义，但人们对其复杂性却知之甚少。通过多重免疫荧光分析，研究者描述了BCBM免疫微环境的主要特征（密度和空间分布），并评估了其对预后影响。
方法：
使用两个多重免疫荧光板（CD4、CD8、颗粒酶B、FoxP3、CD68、泛细胞角蛋白、DAPI；CD3、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3、CD163、泛细胞角蛋白、DAPI）对三个医疗单位接受神经外科手术的60例BCBM患者进行全面评估。评估了免疫亚群和细胞间空间相互作用对预后的影响。
结果：
观察到BCBM免疫微环境的亚型相关差异及其对预后的影响。在HR-/HER2-BM和HER2+BM患者中，肿瘤内较高的CD8+淋巴细胞密度与较长的OS显著相关（HR分别为0.16和0.20），而在HR+/HER2-BCBM患者中，基质中较高的CD4+FoxP3+/CD8+细胞比例与较短的OS相关（HR 5.4）。此外，在HR-/HER2-和HR+/HER2-的BCBM患者中，肿瘤内较高的CD163+M2极化小胶质细胞/巨噬细胞密度与较差的OS显著相关（HR分别为6.56和4.68），但在HER2+的BCBM患者中则不然。多重免疫荧光结果表明，PD-1/PD-L1相互作用对HER2+BCBM患者的预后具有负面影响：PD-L1+细胞与（半径在20µm范围内）PD-1+细胞在空间上相互作用的比例较高的患者，其OS明显较差（HR 4.60）。
结论：
研究结果表明，BCBM免疫微环境存在亚型相关差异，并确定了两个潜在的治疗靶点，即HER2-BCBM患者中的M2小胶质细胞/巨噬细胞极化和HER2+BCBM患者中的PD-1/PD-L1相互作用，值得在未来的临床研究中进一步探索。
图1.TNBC BM队列中免疫环境特征与OS之间以及细胞-细胞空间相互作用与OS之间的相关性
图2.HER2+BCBM队列中免疫特征与OS之间以及细胞-细胞空间相互作用与OS之间的显著相关性
图3. HR+/HER2-BCBM队列中免疫细胞浸润与OS之间的显著相关性
专家点评
在过去的十年中，越来越多的证据强调了免疫调节在转移性BC中的相关性，因而批准了免疫检查点抑制剂在TNBC中的应用，并进行了相关试验，检验它们在其他BC亚型中的效果。本文报道了迄今为止发表的最大的BCBM队列研究，对BCBM中免疫相关生物标志物及其与患者预后相关性的全面评估。此外，多重免疫荧光技术的应用使我们能够突出免疫生物标志物之间的空间相互作用在疾病背景下的预后作用，而传统免疫组化或批量基因表达技术则无法实现。事实上，由于免疫细胞在肿瘤微环境中独特的拓扑分布的关键特点，仅仅分析免疫细胞的丰度或它们的激活状态不足以全面地代表BCBMs的免疫微环境[10]。
在本研究中，BC亚型是脑转移确诊后唯一与OS相关的临床变量，而其他经典的预后因素，如体能状态并没有达到显著意义，可能与该队列为高选择患者队列有关（所有患者都接受了神经外科手术）。与以往的报道一致，免疫微环境调控与BC肿瘤生物学之间存在着显著的相互作用[11]，本研究观察到不同BC亚型的免疫浸润成分及其预后作用存在显著差异，值得在未来的临床研究中进一步探索和应用。
HER2低表达乳腺癌：新辅助治疗后从原发肿瘤到残余疾病的演变
背景：
约有一半被归类为HER2-的乳腺癌表现为HER2低表达。研究者最近报道了从原发性乳腺癌到复发的HER2低表达的高度不稳定性。既往的研究报告显示，接受新辅助治疗的患者中，基线活检和残余疾病（RD）之间的HER2表达情况不一致，但不包括HER2低表达这一类别。
目的：
本研究的目的是跟踪新辅助治疗后从原发性BC到RD的HER2低表达的演变。
方法：
本研究收集接受新辅助治疗的患者，获取到其基线肿瘤组织和相应的RD样本（在没有pCR的情况下）。HER2-的病例被细分为HER2-0或HER2弱阳性（IHC 1+或2+和ISH-）。
结果：
最终纳入446名患者。原发性BC表型为：HR+/HER2- 23.5%，三阴性（TN）35%，HER2+ 41.5%。HER2低表达病例占HER2-组的55.6%，在HR+/HER2-组的占比较TN组明显增加（68.6% vs. 46.8%，P = 0.001，χ2检验）。总而言之，35.3%的非pCR患者（n = 291）RD中表现为HER2低表达。HER2表达不一致的总比率为26.4%，由HER2-弱阳性转换为HER2-0表型（14.8%），HER2-0转换为HER2弱阳性（8.9%）。根据残余的增殖性癌症负荷和CPS-EG评分，预计在HR+/HER2-患者及RD中表现为HER2低表达的患者中，分别有32.0%和57.1%的患者复发风险高。
结论：
总之，新辅助治疗后，从原发BC到RD，HER2低表达呈高度不稳定。在使用新型抗HER2抗体药物偶联物的临床试验中，RD的HER2低表达可能指导高危患者的个性化辅助治疗。
图1. HER2表达的转换
该Sankey图显示了未能达到pCR的患者从基线活检到新辅助化疗后残余疾病的HER2表达的转换。
图2 根据乳腺癌亚型的HER2表达的转换
Sankey图显示了HER2-组中，未能达到pCR的各乳腺癌表型的患者从基线活检到新辅助化疗后的HER2表达的转换。
专家点评
该研究共纳入446名接受新辅助治疗的乳腺癌患者，证实了HER2低表达乳腺癌与HR阳性状态之间的密切关系，强调了ER信号在塑造HER2低表达乳腺癌生物学行为中的可能关键性作用或关键信号传导[12]。此外，本研究发现，HER2低表达表型患者的pCR率明显低于HER2-0。这一观察结果似乎与最近报道的四项前瞻性试验的数据汇总分析结果一致（在整个队列和HR阳性亚组中，HER2低表达患者的pCR率明显低于HER2-0乳腺癌患者）[13]。然而，分别评估HR阳性/HER2阴性和TN亚组的pCR率时，HER2表达与pCR之间的相关性并不显著，意味着，在本研究的HER2阴性队列中，化疗敏感性的主要决定因素是HR状态而不是HER2表达情况。本研究观察到HR阳性/HER2阴性患者的pCR率明显低于TN亚组，鉴于HR阳性病例中HER2低表达亚组的显著富集，可能是导致整体HER2低表达队列pCR率较低的原因。
本研究主要，探索了新辅助化疗乳腺癌患者HER2低表达表达从基线肿瘤到残余疾病的转换过程。研究发现，从基线活检到残余疾病样本，HER2表达不一致性的总体比例为26.4%，这一现象主要反映了HER2低表达的转化。值得一提的是，既往报道过，在原发乳腺癌到复发的疾病转换过程中，HER2的表达高度不稳定，可能因为HER2低表达病例在HER2-0表达之间的转换，目前的研究结果均证实HER2低表达在不同环境下具有很大的不稳定性，为乳腺癌治疗提供新的方向。
CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-转移性乳腺癌患者中的免疫效应：免疫抑制解除与临床疗效相关
背景：
细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）是一种新型小分子靶向药物，近期已获批与内分泌疗法联合用于治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）患者。本前瞻性研究评价了CDK4/6i对HR +/HER2-mBC患者免疫特征的影响。
方法：
采用流式细胞仪检测从HR+/HER2-mBC患者治疗前后外周血中分离到的单核细胞（PBMC）的免疫细胞亚群变化。使用标志物CD4、CD25、CTLA4、CD45RA和细胞内FOXP3鉴定调节性T细胞（Tregs）。使用CD45、CD14、CD66b、CDIIc、HLA-DR、CD3、CD8、CD28、CD137、PDI、CD45RA、CCR7和Ki67分析单核细胞和多核髓源性抑制细胞（M-MDSC和PMN-MDSC）和其他免疫细胞群。
结果：
在CDK4/6i治疗期间，循环Tregs和M/PMN-MDSC百分比较基线显著下调（分别为p < 0.0001和p < 0.05）。特别是效应Treg亚群（CD4+ CD25+ FOXP3highCD45RA-）显著减少（p < 0.0001）。应答者的Treg水平降低显著大于无应答者。相反，CDK4/6i治疗与CD4+ T细胞和抗肿瘤CD137+ CD8+ T细胞水平升高相关（p < 0.05）。
解读：
CDK4/6i治疗后Treg、M-MDSC和PMN-MDSC下调，从而削弱了肿瘤免疫抑制。这种降低与治疗应答相关，表明释放免疫力对癌症治疗疗效非常重要。这些结果提示了mBC中的一种新的免疫调节机制，并为将来在其他肿瘤中设计CDK4/6i联合免疫治疗的新疗法提供了有价值的信息。
图1. 转移性乳腺癌（mBC）患者在CDK4/6i治疗期间调节性T细胞减少
图2. 疾病缓解患者Tregs的下降幅度大于疾病稳定或进展的患者
图3. mBC患者接受CDK4/6i治疗后M-MDSC和PMN-MDSC百分比下降
图4. CDK4/6i通过增加初始T细胞以及CD28+ 和CD137+淋巴细胞来调节抗肿瘤免疫应答
专家点评
本研究首次证明，在HR+/HER2-mBC患者中，CDK4/6i治疗和免疫系统调节之间存在相关性，其特征是免疫抑制Treg细胞的减少和T效应细胞的激活。迄今为止，CDK4/6i降低Treg水平的能力仅在临床前研究中发现[14,15]，其结果尚未在人类患者或临床实践中得以验证。本研究首次对HR+/HER2-mBC患者进行了分析，描述了CDK4/6i（如哌柏西利、Ribociclib、阿贝西利）治疗期间Treg水平变化。Treg亚群具有免疫抑制功能，促进肿瘤免疫逃逸。而转录因子FOXP3在CD4+调节性T细胞的发育和功能中起着至关重要的作用。这些抑制性细胞由三种表型和功能不同的亚群组成：（1）CD45RA+-FOXP3low静息Tregs，（2）CD45RA-FOXP3high效应Tregs，（3）CD45RA-FOXP3low未活化Tregs[16]。该研究显示CDK4/6i治疗后，具有免疫抑制功能的Treg细胞(CD4+CD25+FOXP3+)整体减少，尤其是效应Treg亚群（CD4+CD25+FOXP3highCD45RA-），因此可在一定程度上削弱肿瘤免疫抑制。该研究结果为未来CDK4/6i联合免疫治疗包括乳腺癌在内的实体肿瘤提供了证据支持。
HER2靶向治疗联合依维莫司治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的新策略
背景：
乳腺癌中HER2体细胞突变的发生率约为2-4%，主要发生于HR+/HER2-亚型。临床前研究表明，HER2突变可导致HER2构成性激活，但对HER2突变患者有效的临床治疗方案仍不明确。
方法：
本研究通过对72名转移性乳腺癌患者的肿瘤组织和300多份血浆样本进行新一代测序来分析HER2突变状态。
结果：
我们观察到，两名HER2突变的患者（1号患者带有S310F和V777L突变，2号患者带有778insGSP突变）对曲妥珠单抗与依维莫司联合治疗产生持久的部分缓解。体外实验表明，过度表达这些HER2突变体（S310F、V777L、778insGSP和L755S）的T47D和MCF7细胞对HER2靶向疗法联合mTOR抑制剂依维莫司敏感。
结论：
HER2靶向治疗联合依维莫司为HER2突变患者提供了治疗新策略。
图1. ER+/HER2-突变型乳腺癌患者的临床特征
图2. HER2靶向疗法联合依维莫司可抑制HER2突变乳腺癌细胞的集落。
图3. 拉帕替尼联合依维莫司抑制表达HER2突变体的乳腺癌细胞的三维生长
图4. 拉帕替尼联合依维莫司可影响HER2下游蛋白的表达
专家点评
越来越多的研究证实活化的HER2突变具有致癌作用，并将其定义为一种独特的分子亚型[17-19]。研究者发现HER2突变的生物学行为与ERBB2扩增类似，并可作为潜在治疗靶点[20-21]。几种HER2靶向药物，包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、来那替尼、阿法替尼和波齐替尼在临床前研究中均显示出对HER2突变的抑制活性[22,23]。亦有研究表明晚期ER+乳腺癌中HER2突变可能在雌激素依赖的ER+肿瘤进展中发挥重要作用[24]。HER2突变体在内分泌治疗耐药中普遍存在，获得性HER2突变是晚期ER+乳腺癌内分泌治疗耐药的重要原因[25]。通过HER2和ER信号通路的双重阻断可以逆转晚期ER+乳腺癌的内分泌耐药，如来那替尼联合氟维司群[26]。另外Croessmann等人研究发现，来那替尼联合依维莫司在克服内分泌耐药中对肿瘤生长的抑制效果优于依维莫司单药。因此，来那替尼、氟维司群、依维莫司三种药物联合治疗时，对肿瘤生长的抑制作用更强，甚至使肿瘤几乎完全消退。此外，Sudhan等人发现在HER2突变型癌症中，来那替尼的原发耐药和获得性耐药与TORC1的过度激活相关[27]。通过TORC1抑制剂依维莫司与来那替尼联合使用，来那替尼的耐药性得到逆转。因此，以HER2靶向治疗为基础联合依维莫司为HER2突变患者提供了治疗新策略，但仍需更多临床研究研究证实其安全性和有效性。
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MCC号KIS22062294有效期2023-06-21；MCC号KIS2207778有效期2023-07-12，资料过期，视同作废。
注：Ribociclib及Alpelisib乳腺癌适应症尚未在中国大陆获批。
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排版编辑：Winnie
转自：汝心飞YOUNG
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