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mTNBC临床研究风险比（HR）进入0.3时代，戈沙妥珠单抗有何魔力？

2022年07月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌患者的15%~20%，相比其他类型乳腺癌，TNBC更具侵袭性、预后更差。过去几十年，激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌治疗取得了进展性突破，但TNBC进展缓慢，传统化疗仍是其主要治疗手段。2020年，新一代抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗的问世，成功打破了TNBC“用药难”的治疗困境。在目前TNBC领域已公布数据的ADC药物中，戈沙妥珠单抗是TNBC中首个且唯一获批、拥有最高循证等级证据（III期随机对照临床试验，且入组TNBC患者数最多）的药物，并已纳入多项国际、国内头部指南推荐^[1-6]。凭借坚实循证证据优势，戈沙妥珠单抗已经在TNBC治疗领域占据了重要地位。

迎难而上，点亮TNBC生命之路

目前TNBC的治疗仍以化疗为主，虽然PARP抑制剂、免疫治疗为TNBC一线精准治疗带来了可能，但仍受gBRCA突变、PD-L1表达的影响，受益人群有限。TNBC治疗领域尚存在较大未满足的治疗需求，亟需探索新的治疗方法。

随着ADC药物技术的不断发展，人们惊喜的发现了Trop-2靶点在乳腺癌中的治疗价值。戈沙妥珠单抗（SG）作为首个靶向Trop-2的ADC药物，其全新的靶点、独特的强效载药、稳定的pH敏感可裂解连接子结构^[7]，实现了高精准度、高疗效、安全耐受的治疗目的。

图1 戈沙妥珠单抗结构特征

在Ⅰb/Ⅱ期篮子试验IMMU-132-01研究中^[8]，戈沙妥珠单抗后线治疗晚期TNBC即显示出令人欣喜的抗肿瘤活性，为后续国际多中心Ⅲ期临床研究的开展奠定了基础，同时也点亮了晚期TNBC患者的生命之路。

循证证据优越，夯实TNBC治疗地位

针对mTNBC ADC类药物样本量最大的III期临床研究

III期临床研究是新药临床研究阶段的关键性试验，亦是决定新药能否最终获批上市的临床基础。在2021年，戈沙妥珠单抗就在权威期刊《新英格兰医学杂志》发表其III期ASCENT研究结果^[1]，该研究为国际多中心、随机、对照临床研究，共入组529例既往接受过≥2线系统治疗的转移性TNBC患者——这在已发表的ADC药物临床研究中是纳入TNBC样本量最大的。结果显示，相比医生选择的化疗方案，戈沙妥珠单抗治疗组患者客观缓解率（ORR）提高达7倍（35% vs 5%），中位无进展生存期（PFS）延长3倍（5.6 vs 1.7个月），中位总生存期（OS）延长约2倍（12.1 vs 6.7个月）。

图2 ASCENT研究结果

基于该研究结果，戈沙妥珠单抗在2021年正式获得美国FDA批准上市，成为全球首款且唯一获批用于TNBC治疗的靶向Trop-2 ADC药物。同年5月，中国国家药品监督管理局（NMPA）受理了戈沙妥珠单抗的生物制品上市许可申请（BLA），并纳入优先审评；2022年6月7日，戈沙妥珠单抗正式获得NMPA批准上市，用于治疗既往至少接受过两种系统治疗（其中至少一种治疗针对转移性疾病）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。此次获批，不仅体现了国内新药可及性和时效性同步全球标准，更为预后不佳的晚期TNBC患者带来了全新的治疗选择和生存希望。

国内外指南一致推荐，临床用药有据可依

基于戈沙妥珠单抗在临床研究中的优异表现，2020美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南新增戈沙妥珠单抗用于晚期转移性TNBC二线及以上治疗^[9]，最新NCCN指南和ESMO指南亦推荐戈沙妥珠单抗作为复发晚期转移性TNBC的首选方案^[10,11]。在国内，戈沙妥珠单抗于2021年10月被纳入到2021版《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南及规范》，在临床应用上无需常规检测Trop-2^[12]。2022年最新版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2022版）》亦推荐戈沙妥珠单抗用于紫杉类治疗进展的TNBC晚期患者^[6]。

证据升级，TNBC治疗迈入

风险比（HR） 0.3时代

在评估一个抗肿瘤新药临床获益如何时，PFS和OS都是临床试验中常用的重要指标，但临床实践中，PFS和OS往往只能反映某一个点的数据，并不能完全反映整体的获益情况，且不同研究由于入组基线不同无法直接进行数值比较，而风险比（HR）不受中位值和研究基线影响，可较好的反映药物对整体人群的获益情况。

以戈沙妥珠单抗为例，2022 ASCO大会上公布了最终数据结果^[13]，PFS 风险比（HR）达到了0.39（95%CI，0.31-0.49），疾病进展或死亡风险降低61%，这意味着晚期TNBC治疗正式迈入风险比（HR） 0.3 时代。

戈沙妥珠单抗领跑ADC赛道，

全面布局TNBC领域

基于ASCENT研究、权威指南推荐等强势证据，戈沙妥珠单抗在TNBC后线治疗可谓占据了“首屈一指”的地位。目前，戈沙妥珠单抗正在向早期新辅助/辅助治疗、一线治疗发起冲击，覆盖TNBC新辅助、辅助、一线治疗、后线治疗全局。

一线治疗方面，戈沙妥珠单抗单药治疗PD-L1阴性mTNBC患者的ASCENT 03研究、戈沙妥珠单抗联合免疫治疗PD-L1阳性mTNBC患者的ASCENT 04研究均已处于III期研究阶段；此外，还有InCITe试验(NCT03971409)、II期 (NCT04958785)处于 II 期研究阶段。

在早期TNBC治疗探索方面，戈沙妥珠单抗单药或联合帕博利珠单抗新辅助治疗早期TNBC的II期NeoSTAR研究和戈沙妥珠单抗相比化疗辅助治疗高复发风险的早期TNBC的III期SASCIA研究（NCT04595565）以及II期ASPRIA研究（NCT04434040）正在开展中，结果值得期待^[14,15]。未来随着研究结果的发布，戈沙妥珠单抗有望重塑TNBC治疗格局。

图3 全面布局TNBC领域

总结

在ADC赛道竞争白热化阶段，戈沙妥珠单抗凭借其独特的作用机制、最高级别循证证据、最大规模样本量等多个优势，成为首个获批用于TNBC的Trop-2靶向ADC药物，晚期TNBC二线治疗首选方案。相信未来随着戈沙妥珠单抗在TNBC早期治疗领域探索研究的开展、结果的相继发布，TNBC患者将会有更多治疗选择。

参考文献

1. Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541.

2. Modi S,et al. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.

3. Diéras V,et al.2021 SABCS Abs PD8-02.

4. Ian Krop,et al.SABCS 2021.GS1-05.

5. Jiayu Wang,et al.ASCO 2021.abstract 1022.

6. 中国临床肿瘤学会.CSCO乳腺癌诊疗指南2022版

7. https://www.trodelvy.com/hcp/moa

8. Bardia A, Mayer IA, Vahdat LT, et al. Sacituzumab Govitecan-hziy in Refractory Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(8):741-751.

9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 4.2020)

10. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer (Version2.2022)

11. A. Gennari,et al. Annals of Oncology. 2021;S0923-7534(21)04498-7.

12. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国癌症杂志. 2021年第10期954-1040.

13. Aditya Bardia,et al. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1071).

14. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04230109

15. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04595565

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Jessica

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首都医科大学附属北京朝阳医院 | 肿瘤科

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晋中市第一人民医院 | 呼吸内科

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丰县人民医院 | 肿瘤综合治疗科

2020年，新一代抗体偶联药物（ADC）戈沙妥珠单抗的问世，成功打破了TNBC“用药难”的治疗困境。在目前TNBC领域已公布数据的ADC药物中，戈沙妥珠单抗是TNBC中首个且唯一获批、拥有最高循证等级证据（III期随机对照临床试验，且入组TNBC患者数最多）的药物，并已纳入多项国际、国内头部指南推荐[1-6]。