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【JCO】口服紫杉醇制剂III期临床研究结果出炉，大大增强临床用药便捷性

2022年07月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于早期和晚期乳腺癌治疗来说，以紫杉烷类药物（包括紫杉醇）为基础的化疗方案是最常用，也是最有效的全身性疗法之一。为了更好的疗效及患者预后，紫杉烷类药物在晚期转移性乳腺癌治疗中的定位也在不断发展改变。其中，紫杉醇是学者们的重点关注对象。临床上，紫杉醇为静脉输注的方式给药，需要皮质激素和抗组胺药来预防过敏反应，并且会并发神经病变，而以口服的方式，又存在吸收率极低，疗效不足的问题。紫杉醇的口服生物利用度较低，因为其通过 P-糖蛋白泵泵主动排泄，而 P-糖蛋白泵泵在肠细胞的管腔表面高度表达。一种新型高度选择性跨膜转运糖蛋白泵抑制剂—恩塞奎达（Encequidar）却可以显著地提高紫杉醇口服吸收率，那么有了恩塞奎达加持后口服紫杉醇药物与静脉输注紫杉醇相比，疗效和安全性如何呢？

2022年7月20日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）在线发表了一项名为KX-ORAX-001研究的报告，便对两者进行了比较，【肿瘤资讯】特此选取报告精华，供大家学习参考。

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研究目的

静脉输注紫杉醇（IVpac）会并发神经病变，需要术前使用皮质激素和抗组胺药来预防过敏反应。紫杉醇口服吸收不良，疗效大大降低，而一种新型的P-糖蛋白泵抑制剂—恩塞奎达（E），可显著提高紫杉醇口服吸收率。本研究旨在比较晚期乳腺癌患者口服紫杉醇＋恩塞奎达与静脉输注紫杉醇的有效性和安全性。

研究方法

KX-ORAX-001是一项三期开放性、标签研究，比较了每周连续3天口服紫杉醇205 mg/m² +15 mg 恩塞奎达甲磺酸甲酯一水合物（oPac +E）与每3周一次IVpac175 mg/m²，两者之间的疗效和安全性。入组了402例患有转移性乳腺癌且造血、肾功能良好、总胆红素正常范围内的患者，并以2:1的比例随机分配至（oPac +E）组和IV pac组。主要终点为根据实体肿瘤缓解评价标准1.1版确认的放射影像缓解率，由位于美国的盲法独立审核中心评定，次要终点包括无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）。

表. 意向治疗人群的人口统计和基线特征

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研究结果

来自拉丁美洲的402名患者被纳入研究（265例oPac+E，137例IVpac）。

oPac+E和IV pac的确认缓解率（意向性治疗）分别为36%和23%（P=0.01）；
PFS分别为8.4个月和7.4个月（HR=0.768；95.5%CI 0.584到1.01；P=0.046）；
OS分别为22.7个月和16.5个月（HR=0.794；95.5%CI 0.607到1.037；P=0.08）；

oPac+E和IVpac的3-4级不良反应分别为55%和53%。与IV pac相比，oPac+E的神经病变（2%v 15%）和脱发（49%v 62%）的发生率和严重程度较低，但恶心、呕吐、腹泻和中性粒细胞减少并发症较多，尤其是在肝酶升高的患者中。研究中与治疗相关的死亡（8% oPac+E VS 9% IVpac）分别为3%和0%。

表. 盲法独立审核中心评定的肿瘤反应

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图. oPac+E和IVpac两组的PFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier生存曲线图

表. 两组不良反应类别及比例

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研究结论

与IVpac相比，oPac + E具有更优的确认肿瘤缓解，并有PFS和OS改善的趋势。安全性方面，oPAC + E组神经病变发生率较少，级别较轻，但中性粒细胞减少的严重感染较多，尤其是在肝酶升高的患者中。（NCT02594371）

讨论

oPac+ E是口服紫杉醇与P-糖蛋白泵抑制剂恩塞奎达的一种新的组合，它对P-糖蛋白有着高度特异性，同时不抑制药物代谢酶的活性。它的生物利用度很低，因此，它的药理作用仅限于胃肠道，可增加了P-糖蛋白底物的生物利用度，如口服紫杉醇。

与每3周一次的IV pac相比，每周连续3天给予oPac+E的治疗显示出更好的肿瘤缓解，并有PFS和OS改善的趋势。静脉输注紫杉醇的毒副作用主要为血液毒性、神经病变和脱发，而由于增溶剂Cremophor导致的周围神经病变和过敏性反应是治疗限制性毒性。而在oPAC+E组更常见的是胃肠道毒副作用如恶心、呕吐、腹泻以及中性粒细胞减少并发症。预防性使用止吐药和早期管理腹泻降低了oPac+E中观察到的恶心、呕吐和腹泻的总体发生率和严重程度。。同时，由于oPac+ E治疗不需要使用抗组胺药或类固醇进行术前用药，所以并未观察到超敏反应。

尽管两组间 > 3级中性粒细胞减少症的发生率相似，但oPac+E与4级中性粒细胞减少症的更高发生率相关，导致了更多感染、使用生长因子和治疗相关死亡，它们主要发生在治疗的前10周。为评估安全性而进行的亚组分析表明，两个治疗组中肝酶轻度升高的患者发生早期严重不良事件的频率较高，特别是血液学毒性和严重感染。

总之，与3周 IVpac 相比，口服oPac+E在mBC患者中获得了更高的确认肿瘤缓解率。oPac+ E的胃肠道毒性更常见，应通过使用预防性和挽救性止吐药和止泻疗法进行管理。与IVpac相比，oPac+E组的神经毒性（一种主要的治疗限制性毒性）较少发生且较不严重，脱发也是如此。未观察到超敏反应型反应，并且不需要对这些事件进行预防。进入研究时肝酶、血清胆红素或血清白蛋白水平升高的患者发生早期高级别中性粒细胞减少症和感染性并发症的风险增加，这些并发症在某些情况下是致命的。有必要仔细选择患者、使用生长因子和减少剂量，同时密切监测风险增加的患者。

参考文献

1. Hope S. Rugo，Gerardo A. Umanzor，Francisco J. Barrios，et al. Open-Label, Randomized, Multicenter, Phase III Study Comparing Oral Paclitaxel Plus Encequidar Versus Intravenous Paclitaxel in Patients With Metastatic Breast Cancer. .J Clin Oncol. [DOI]10.1200/JCO.21.02953

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka

2022年07月25日

邵宜

天津医科大学总医院 | 肿瘤内科

口服oPac+E在mBC患者中获得了更高的确认肿瘤缓解率。

2022年07月25日

冉凤鸣

湖北省肿瘤医院 | 肿瘤内科

“与3周 IVpac 相比，口服oPac+E在mBC患者中获得了更高的确认肿瘤缓解率，”希望这种疗法能更快进入临床应用，给病人更多选择

2022年07月25日

王亚军

阳春市中医院 | 肿瘤内科

这是患者的福音，感谢分享，好好学习！