乳腺癌是全世界女性最常见的肿瘤之一。在晚期乳腺癌的各个亚型中，激素受体阳性 (HR + )/人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2 - ) 转移性乳腺癌 (HR + /HER2 - mBC) 是最常见的[1]。
细胞周期失调是癌细胞的一个关键标志，使其成为新时代抗癌靶向治疗的合理而重要的靶点。哺乳动物细胞周期主要由由细胞周期蛋白驱动，这些蛋白质结合并激活细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)。CDK 2、4 和 6 (CDK2/4/6) 是细胞周期的重要驱动因素。Cyclin E-CDK2 和 cyclin D-CDK4/6 通过触发细胞内转导级联的磷酸化促进从 G1 期到 S 期的进展[2]。
近年来，一系列的临床试验表明，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗联合使用，在绝经前和绝经后 HR + /HER2 – 晚期乳腺癌患者的一线或二线治疗中取得了良好的效果，无进展生存期 (PFS) 显着改善[3]。基于这些研究，全球多个国家和地区相继批准了 CDK4/6 抑制剂的上市，用于HR + /HER2 – 晚期乳腺癌治疗。
随着人们对CDK4/6抑制剂的了解逐渐深入，一系列的基础研究发现，CDK4/6抑制剂不仅可以通过细胞周期通路发挥抗癌活性，还在T 细胞增殖和分化中起到了的关键作用。特别是，CDK4/6 抑制剂在促进细胞分化的同时还会消耗调节性 T 细胞[4]。
调节性 T 细胞 (Tregs) 是一种 CD4 + T 细胞亚群，通过抑制免疫反应和维持免疫稳态来增强免疫耐受性。它们的特点是 CD25 受体的高表达，该受体与细胞因子 IL-2 结合，控制 T 细胞稳态和失调。
FOXP3 转录因子是一种 Treg 特异性标记，可作为免疫耐受的关键调节剂并调节 T 细胞分化。在肿瘤微环境中，Tregs 参与肿瘤的发展和进展。它们与肿瘤细胞合作，通过多种机制抑制抗癌免疫反应，例如通过细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 抑制树突状细胞 (DC) 衍生的共刺激 CD80/CD86 信号，高 CD25 表达可以消耗 IL-2，并直接杀死效应 T 细胞。显然，从临床的角度来看，肿瘤微环境中高浓度的 Treg 会降低免疫系统的杀伤力，从而导致患者预后较差，与癌症的低存活率有关[5]。
临床前研究表明，肿瘤小鼠模型中 CDK4/6 抑制剂可以选择性地杀死调节性Treg，这些细胞似乎优先利用 CDK4/6 来完成细胞周期。然而，这一现象尚未在人体研究中证实。近日，来自罗马第一大学的研究人员，进行了一项前瞻性单中心研究，试图在人体中探索CDK4/6抑制剂对人体免疫系统的影响[6]。
研究设计
该研究从2019年9月到2021年5月，招募 HR + /HER2 – 晚期乳腺癌患者，所有患者均接受 CDK4/6抑制剂联合激素疗法 (HT)、芳香酶抑制剂 (AI) 或氟维司群治疗，直至观察到不可接受的毒性或疾病进展。随后，分别在患者第一次给予 CDK4/6抑制剂之前和治疗期间，收集外周血样本。同时研究人员还收集了正常女性的血液样本作为对照。所有患者和健康人血液样本中的免疫细胞亚群均通过流式细胞仪进行分析。
研究结果
50名组织学和临床证实 HR + /HER2 – 晚期接受 CDK4/6抑制剂加联合内分泌治疗的女性患者参加了该试验。患者中位年龄为 62 岁（范围为 36-80 岁）。四十名 (80%) 患者的基线东部肿瘤协作组 (ECOG) 状态评分 (PS) 为 0。
50 名患者中有 49 名可评估对 CDK4/6的最佳缓解，除了一名接受手术的患者。客观缓解率 (ORR) 为 46%，其中 2 名患者达到 CR (4%)，21 名患者达到 PR (42%)。16 名患者 (32%) 经历了 SD，而 10 名患者 (20%) 以 PD 作为对 CDK4/6抑制剂的最佳反应。
在研究过程中，在基线和治疗期间分析了来自 50 名 HR + /HER2 -晚期乳腺癌患者的外周血液样本。免疫表型分析显示，CDK4/6抑制剂给药后患者循环Treg细胞（CD4 + CD25 + FOXP3 +）的百分比显着降低。
具体来说，CDK4/6抑制剂的治疗伴随着所有 Treg 亚群数量的下调，并且对于 CD25 +、 FOXP3+CD45RA -亚群影响尤其显着，它们是典型的免疫抑制性T细胞。三种 CDK4/6抑制剂在对 Treg 的影响方面没有区别。此外，Treg 减少不受治疗线数（一线或二线）或激素治疗、芳香酶抑制剂或氟维司群的影响。
同时，晚期乳腺癌患者循环 Treg 细胞百分比中位数为 5.75%，显着高于正常女性（3.98%；p <0.001）。在 CDK4/6抑制剂治疗后，晚期乳腺癌患者中循环 Tregs 的百分比会显著下降。
有趣地是，虽然相比于正常女性，所有乳腺癌患者基线时Treg水平较高，经CDK4/6抑制剂治疗后会下降，但最终只有获得客观缓解的患者，其Treg水平会降低至正常人水平。
同样地，在 SD 患者组中，治疗期间虽然观察到效应 Treg 数量显着减少，但仍旧高于正常人水平。而在 PD 患者中， Treg 亚群虽然显着减少，但整体 Treg 水平并未出现明显变化。这些结果表明 CDK4/6抑制剂在减少 Treg 群体中的直接作用，并且这种作用与 HR + /HER2 – 晚期乳腺癌患者对治疗的客观缓解显着相关。
此外，研究人员还探索了 CDK4/6抑制剂对效应 T 细胞的影响。通过分析共刺激谱表达和 T 细胞亚群进行 T 细胞免疫表型分析发现，在 CDK4/6抑制剂治疗期间，观察到 CD3 +细胞的 CD137 表达有增加的趋势，最重要的是，CD8 + CD137 +细胞水平显着增加。这些结果表明 CDK4/6抑制剂治疗有利于 CD3+细胞亚群的激活，涉及不同共刺激机制的效应细胞。
这些结果表明， CDK4/6抑制剂治疗可以调节免疫系统、减少免疫抑制性 T 细胞、增强抗肿瘤 CD8 + CD137 + T 细胞和刺激准备激活抗癌免疫反应的幼稚 T 细胞亚群更新，从而增强抗肿瘤活性。
结论
这一研究首次证明了CDK4/6抑制剂治疗与 HR + /HER2 – 晚期乳腺癌患者免疫系统调节之间的相关性，其特征是免疫抑制性 Treg 细胞抑制和T效应细胞的激活。
迄今为止，CDK4/6抑制剂降低 Treg 水平的能力仅在临床前研究中进行了描述，并且结果从未在人类患者或临床实践中转化。这一研究对 HR + /HER2 – 晚期乳腺癌患者进行了首次分析，描述了 CDK4/6抑制剂治疗期间免疫平衡的变化。
这些结果突出了 CDK4/6抑制剂的重要免疫作用，它可以重塑和再教育晚期乳腺癌患者的免疫系统，降低免疫抑制细胞亚群活性，同时改善效应T细胞的活性。未来，有必要对更大的人群进行深入的研究，并对组织和循环免疫学特征进行广泛分析，以进一步验证这一结论。
1. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2015;136(5):E359–E386.
2. Harbour J.W., Luo R.X., Dei Santi A., Postigo A.A., Dean D.C. Cdk phosphorylation triggers sequential intramolecular interactions that progressively block Rb functions as cells move through G1. Cell. 1999;98(6):859–869.
3. Schettini F., Giudici F., Giuliano M., et al. Overall survival of CDK4/6-inhibitor-based treatments in clinically relevant subgroups of metastatic breast cancer: systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2020;112(11):1089–1097.
4. Deng J., Wang E.S., Jenkins R.W., et al. CDK4/6 inhibition augments antitumor immunity by enhancing T-cell activation. Cancer Discov. 2018;8(2):216–233.
5. Saito T., Nishikawa H., Wada H., et al. Two FOXP3+CD4+ T cell subpopulations distinctly control the prognosis of colorectal cancers. Nat Med. 2016;22(6):679–684.
6. Scirocchi F, Scagnoli S, Botticelli A, et al. Immune effects of CDK4/6 inhibitors in patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer: Relief from immunosuppression is associated with clinical response. EBioMedicine. 2022;79:104010.
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