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CDK4/6抑制剂耐药怎么办？真实世界研究给出了答案

2022年07月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

转移性HR+/HER2-乳腺癌仍然是癌症相关死亡率的重要原因。近年来，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著改善了晚期HR+/HER2-乳腺癌患者生存，药已成为此类患者一线、二线系统治疗的标准方案。然而，对于HR+/HER2-乳腺癌一线CDK4/6抑制剂治疗进展后续治疗方案的选择，目前的证据十分有限。近日，美国塞德曼癌症中心的研究者，进行了一项真实世界研究，为HR+/HER2-乳腺癌一线CDK4/6抑制剂治疗进展后的二线治疗指明了方向。

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，虽然乳腺癌患者的总体５年生存率达到90%，但转移性乳腺癌患者的生存预后仍不乐观，5年生存率不足30%。而在所有乳腺癌患者中，超过70%的患者属于HR+/HER2-肿瘤^[1]。

基于CDK 4/6抑制剂在多项临床研究中显示的可靠的疗效和良好的安全性，国内外指南一致推荐CDK 4/6抑制剂作为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一、二线标准用药选择。

CDK4/6抑制剂的问世虽然显著改善了晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存，但是患者最终会出现耐药，从而导致死亡。CDK4/6抑制剂的耐药机制主要包括细胞周期素（Cyclins）-CDKs复合物增加、Cyclin-CDK4/6-P16-Rb通路激活、肿瘤免疫微环境改变和肿瘤细胞适应等等。目前对于CDK 4/6抑制剂联合内分泌治疗出现疾病进展后的方案选择，尚无统一的推荐。

综合目前的临床实践和研究方向，可供考虑选择的方案主要包括：换用细胞毒性化疗药物或内分泌单药治疗；保留CDK 4/6抑制剂，更换联用的内分泌治疗药物或在原有方案基础上加用其他精准治疗药物；换用其他靶向药物与内分泌治疗联用。

近日，来之美国塞德曼癌症中心的研究者，进行了一项真实世界研究，探讨了CDK 4/6抑制剂联合内分泌治疗且疾病进展的HR+/HER2-乳腺癌患者后续治疗的情况^[2]。

1. 患者基线特征

研究从 2015 年到 2020 年，纳入了 1210 名晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，接受了 CDK4/6抑制剂和内分泌治疗作为他们一线治疗。在这些患者中，有 352 名（29.2%）被记录为患有新发转移性疾病，而其他患者在先前诊断为早期疾病后患有复发性乳腺癌。

这1210例患者中，有839 名患者的二线治疗方案被记录了下来，化疗和内分泌单药治疗是最长见的二线治疗方案，分别有 249 例（29.7%）和 104 例（12.4%）患者使用，另有302 名 (36.0%) 患者在二线治疗环境中继续使用 CDK4/6抑制剂，无论是单独使用还是与内分泌治疗联合使用，其次是使用其他靶向治疗例如mTOR抑制剂（99 名患者，11.7%）等。在二线治疗中接受 CKD4/6i 的患者中，229 名（74.4%）皆接受了与之前处方相同的 CDK4/6抑制剂。

2. 二线不同治疗方案的疗效

为了确定了该队列中使用的二线治疗的真实世界 PFS (rwPFS) 和 OS。统计数据根据年龄、种族、ECOG体能状态、乳腺癌诊断阶段、保险支付者类型、转移诊断年份和一线治疗月数进行了调整。

整体而言，在二线环境中接受 CDK4/6抑制剂治疗的患者的中位未调整 rwPFS 和 OS 分别为 8.25 个月和 35.7 个月。接受化疗、氟维司群单药治疗或mTOR抑制剂的患者的中位 rwPFS 分别为 3.71、3.25 和 3.32 个月。

在调整后的分析中，与化疗相比，继续使用 CDK4/6抑制剂与显着改善的 rwPFS 相关（HR 0.48，95% CI 0.43-0.53，P < .0001）。与化疗相比，未观察到氟维司群单药治疗或mTOR抑制剂治疗在 rwPFS 方面具有统计学意义。OS 也有利于继续使用 CDK4/6抑制剂 (HR 0.30, 95% CI 0.26-0.35, P < .0001)。

这一真实世界数据的分析表明，对于 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，二线继续使用 CDK4/6抑制剂可以获得更好地生存获益，相比于其他化疗、靶向治疗获得了更好地PFS和OS益处。这意味着，与化疗或单药内分泌治疗相比，CDK4/6抑制剂在第一次进展后继续换用不同的内分泌治疗药物可能是一种有效的策略，患者可以获得更长的中位 rwPFS 和 OS。遗憾的是目前，没有前瞻性数据表明 CDK4/6抑制剂在初始进展后继续治疗是有效的。

同时，本研究侧重于在一线环境中 CDK4/6抑制剂先前疾病进展后的二线治疗。研究报告在二线环境中接受 CDK4/6抑制剂治疗的患者的中位 OS为35.7个月。这一数据甚至优于MONALEESA-3、MONARCH 2 和 PALOMA-3 III 期试验中二线治疗报告的 OS 值。

总体而言，CDK 4/6抑制剂联合内分泌治疗方案已成为临床治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的标准方案。越来越多的证据表明，以 CDK 4/6抑制剂为基础的联合治疗模式在不同分子学分型和不同分期乳腺癌患者中均有潜在应用前景。虽然，绝大多数HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线经过CDK 4/6抑制剂联合内分泌治疗后会出现耐药，但是这一真实世界研究表明，二线继续使用CDK4/6抑制剂并更换内分泌治疗药物同样可以获得生存获益，且获益超过一线治疗。

参考文献

1. Anderson WF, Chatterjee N, Ershler WB, Brawley OW. Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(1):27-36.

2. Martin JM, Handorf EA, Montero AJ, Goldstein LJ. Systemic Therapies Following Progression on First-line CDK4/6-inhibitor Treatment: Analysis of Real-world Data. Oncologist. 2022;27(6):441-446.

责任编辑： Hedy
排版编辑：Winnie

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