激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性肿瘤是最常见的转移性乳腺癌 (MBC) ，临床上约70%的乳腺癌患者属于这一亚型。几十年来，内分泌治疗一直是HR+/HER2-乳腺癌最主要治疗方法。虽然，内分泌治疗改善了HR+/HER2-乳腺癌患者生存，但是大多数患者依旧会复发且最终死亡。
近年来，CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗相结合，通过靶向细胞周期机制克服了内分泌治疗耐药性，显着改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的预后。尽管 CDK4/6 抑制剂已经彻底改变了乳腺癌的治疗策略，且在临床或临床前试验中显示出良好的抗肿瘤作用，其耐药性也正在出现。
在乳腺癌中，几乎所有的肿瘤在长期治疗后都会对这些药物产生耐药性。因此，CDK4/6 抑制剂耐药性将成为未来HR+/HER2-乳腺癌治疗的一大挑战。深入了解HR+/HER2-乳腺癌的CDK4/6抑制剂耐药机制，开发新的治疗方案，必将进一步改善HR+/HER2-乳腺癌患者生存。
乳腺癌CDK4/6抑制剂治疗耐药的机制
无论是早期还是晚期HR+/HER2-乳腺癌，CDK4/6 抑制与内分泌治疗的联合治疗均可显着改善患者生存结局。目前，CDK 4/6 抑制剂与芳香酶抑制剂 (AI) 或氟维司群联合治疗早已成为HR+/HER2-乳腺癌一、二线治疗的标准方案。
然而，近年来有研究显示，CDK4/6 抑制剂虽然显著改变了晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存，但是仍旧有部分患者在治疗初期出现原发性耐药，预后较差。同时，越来越多的患者会在治疗过程中逐渐出现获得性耐药，导致疾病的复发。
通常，导致耐药性的原因可大致分为激酶依赖性和激酶非依赖性途径。前者包括cyclin D-CDK4/6-Rb轴以及与其直接或间接相关的其他蛋白的代偿性激活或过表达，涉及不同生化途径中的多种CDKs、cyclin以及各种致癌蛋白、转录因子等[1]。
例如，Rb1及FAT1基因的功能丧失与 CDK4/6 抑制剂的耐药密切相关。FAT1基因缺失也可以通过激活 Hippo 信号通路以及 CDK6 激酶来调节癌细胞增殖，FAT1 肿瘤抑制因子的缺失通过 Hippo 途径增加 CDK6 表达并降低对 CDK4/6 抑制剂的敏感性。FAT1 或 Rb1 缺失的患者中，CDK4/6 抑制剂治疗的PFS 显著缩短。
CDK4/6抑制剂耐药性的一个重要机制主要涉及细胞周期蛋白 E。Cyclin E（CCNE1）过表达可预测乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂的耐药性，基础研究表明，CDK4/6 抑制剂的获得性耐药是通过选择CCNE1扩增或Rb1丢失绕过癌细胞对 cyclin D1–CDK4/6 通路的依赖性而引发的[2]。
Cyclin E-CDK2 复合物驱动 Rb 磷酸化，使 Rb 处于过度磷酸化的功能失活状态。这将 E2F 转录因子从 Rb 控制中解放出来，使 E2F 能够触发细胞周期蛋白 E 和 E2F1 基因的转录增加，从而导致更多的细胞周期蛋白 E 蛋白的合成和更多的 E-CDK2 复合物的形成。
MD 安德森癌症中心研究了 109 名接受 CDK4/6抑制剂加来曲唑或氟维司群治疗的晚期 HR 阳性乳腺癌患者的队列。cyclin E 或 Rb 丢失的患者在 6 个月和 12 个月时表现出更高的进展率。这意味着，Rb 的缺失或Cyclin E 的过度表达与晚期 HR+/HER2-乳腺癌患者耐药密切相关[3]。
此外，与cyclin D-CDK4/6-Rb轴平行或上游的信号通路中的多种 CDK、细胞周期蛋白或蛋白质，均会导致 CDK4/6抑制剂的敏感性受损，例如 CDK7、YAP 和 TAZ、FGFR、PI3K、c-Met 和 TrkA-B、RAS 、MDM2 和 MDM4 、CCNE1和CCNE2。
新型组合疗法有望克服CDK4/6抑制剂耐药
CDK4/6 抑制剂的耐药性需要更合适的抗肿瘤策略，了解耐药机制为开发联合疗法提供了机会。在CDK4/6抑制剂耐药过程中，除CDK4/6外，还涉及多种蛋白质的过表达或过度活化。因此，克服耐药性的一种可能方法是同时靶向两个或多个目标。
CDK4/6 抑制剂和其他选择性抑制剂的协同肿瘤抑制作用已在多个临床或临床前研究中得到探索，包括 CDK4/6i抑制剂与 EGFR、PI3K、AKT、MDMR、FGFR 、IGF1 、MEK、MET/ERK、HER2等其他靶点的抑制剂联合使用[4]。
除了上述各个靶点，CDK4/6 抑制剂对免疫系统和肿瘤免疫微环境也有一定的影响。CDK4/6 抑制剂通过上调免疫细胞亚群上的 MHC I 类和通过诱导衰老相关的分泌表型对肿瘤细胞产生影响，这可以改变肿瘤内的免疫环境。
CDK4/6 抑制剂可能会导致 PD-L1 水平升高，这可以带来利弊。一方面，升高的 PD-L1 表达促进了肿瘤细胞的免疫逃避。另一方面，这可能会增加对 PD-L1 阻断的敏感性。相应地，免疫联合CDK4/6抑制剂治疗的结果也常常出现相反的结果[5]。因此，虽然临床前研究显示二者存在协同作用，未来还需要对组合进行进一步评估。
此外，化疗和放疗也是抗癌策略中的重要治疗手段。经典化学疗法针对有丝分裂 S 期的细胞，而 CDK4/6抑制剂将细胞停滞在 G1 期。因此，CDK4/6i抑制剂长期以来一直被认为可以拮抗化疗药物的作用。然而，最近的证据表明，化疗后给予CDK4/6抑制剂可以保护细胞降低毒性，类似细胞保护作用也适用于放射治疗。特别是，化疗或放疗后的 CDK4/6 抑制也可以在某些情况下增强肿瘤抑制[6]。
目前，CDK4/6抑制剂联合疗法在克服耐药性和促进抗肿瘤作用方面令人鼓舞。在这一领域已经取得了一些成功，但仍需要更多的研究和评估。
总结
在过去的十年中，抗癌治疗领域取得了巨大的成就，特别是针对CDK4/6的药物。除了副作用，CDK4/6抑制目前面临的最大挑战就是耐药性。耐药机制包括激酶依赖性和激酶非依赖性方法。目前，人们已经探索了几种策略来克服耐药性。当与其他药物联合使用时，CDK4/6 抑制剂常表现出协同作用，从而提高疗效。未来，随着人们对CDK4/6耐药性机制的进一步的了解，以及众多联合治疗探索的进展，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存将有望进一步得到改善。
1. Vilgelm AE, Saleh N, Shattuck-Brandt R, et al. MDM2 antagonists overcome intrinsic resistance to CDK4/6 inhibition by inducing p21. Sci Transl Med. 2019 Aug 14;11(505):eaav7171.
2. Wander SA, Cohen O, Gong X, et al. The Genomic Landscape of Intrinsic and Acquired Resistance to Cyclin-Dependent Kinase 4/6 Inhibitors in Patients with Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Cancer Discov. 2020 Aug;10(8):1174-1193.
3. Vijayaraghavan S, Karakas C, Doostan I et al. CDK4/6 and autophagy inhibitors synergistically induce senescence in Rb positive cytoplasmic cyclin E negative cancers. Nat. Commun. 8, 15916 (2017).
4. Qi J, Ouyang Z. Targeting CDK4/6 for Anticancer Therapy. Biomedicines. 2022 Mar 16;10(3):685.
5. Wang C.-L., Chiang I.T., Hsu F.-T., Chang Y. Palbociclib enhances anti-PD-L1 therapeutic efficacy in oral squamous cell carcinoma was associated with CXCR4 inactivation. Cancer Res. 2021;81:1592.
6. Hashizume R., Zhang A., Mueller S., Prados M.D., Lulla R.R., Goldman S., Saratsis A.M., Mazar A.P., Stegh A.H., Cheng S.-Y., et al. Inhibition of DNA damage repair by the CDK4/6 inhibitor palbociclib delays irradiated intracranial atypical teratoid rhabdoid tumor and glioblastoma xenograft regrowth. Neuro-Oncology. 2016;18:1519–1528.
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