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【JCO】联合方案竟比单药方案获益减少，绝经前乳腺癌患者辅助治疗的STO-05研究20年随访数据更新

2022年07月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由于绝经前乳腺癌患者发病年龄更早，同时复发转移风险升高，因此其长期风险和治疗获益在该患者中尤其值得关注。绝经前雌激素受体（ER）阳性乳腺癌的辅助标准治疗是他莫昔芬治疗5年或以上。对于高复发风险的患者而言（淋巴结受累、高肿瘤分级、高增殖指数、高基因组风险标记评分和年龄低于40岁），建议使用卵巢功能抑制（OFS），如促黄体激素释放激素激动剂戈舍瑞林和/或化疗等。然而，尽管越来越多的临床医生倾向于推荐OFS，但尚不清楚哪些患者应该接受治疗。2022年7月21日，《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）报道了STO-5 20年随访数据，首次对绝经前早期乳腺癌术后戈舍瑞林、他莫昔芬、戈舍瑞林＋他莫昔芬联合治疗或未行内分泌治疗患者的20年完整随访结果进行了比较。

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研究背景

SOFT结果表明，在他莫昔芬基础上加用OFS可显著改善绝经前患者的生存率，但中位随访时间相对较短，仅为8年。同时，亚组分析显示，他莫昔芬联合OFS在既往接受过化疗后恢复绝经前状态的年轻（中位年龄40岁）的临床高危患者中观察到获益。但这与SOFT研究结果相反，戈舍瑞林联合他莫昔芬并不优于单药治疗。另外，在绝经后患者的辅助治疗（ATAC）研究中也观察到了这一点，他莫昔芬联合芳香化酶抑制剂与芳香化酶抑制剂单药相比，并未改善生存期。

除此之外，大量证据表明，雌激素受体阳性早期乳腺癌术后远处转移复发风险大部分发生于首次诊断后10年以上，故了解绝经前早期乳腺癌术后内分泌治疗长期获益至关重要。不过，既往研究随访时间大多尚未超过10年。STO-5研究目前已经完成20年随访，阐述了长期内分泌治疗对绝经前乳腺癌患者的益处，并使用70基因标记风险预测工具，评估试验组特异性内分泌治疗的获益。

研究方法

1990年5月至1997年1月，STO-5研究入组了924例诊断为浸润性可手术乳腺癌的绝经前患者。随机分配包括4个试验组：2年戈舍瑞林组、他莫昔芬组、戈舍瑞林联合他莫昔芬组或无辅助内分泌治疗（对照）。根据患者的淋巴结状态将随机分配分为三组；0、1-3和4个或更多阳性淋巴结。在内分泌治疗的同时，淋巴结阳性患者接受标准辅助化疗（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）。有4个或4个以上阳性淋巴结的患者接受局部放疗。

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图1. STO-5 试验的入组流程图

研究结果

将随机分组按淋巴结状态进行分层，其中459例淋巴结阳性患者给予环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶化疗。2020年，分别对其中731例和586例进行原发肿瘤免疫组织化学和基因表达分析，根据70基因特征确定基因组低风险和高风险患者。通过生存曲线分析、多因素比例风险回归模型、多因素不同时间可变参数模型对长期无远处复发间隔进行定量分析。

随机分配至戈舍瑞林组、他莫昔芬组、联合组或对照组的患者经 DRFI 检测的20年生存比例分别为71.6%、66.0%、67.1%和59.7%。单变量 Kaplan-Meier 分析显示，与对照组相比，戈舍瑞林显著改善了长期DRFI（对数秩P = .026，图A）。在他莫昔芬或联合治疗的单变量分析中，未观察到长期 DRFI 的显著差异（图 B 和C）。多变量 Cox 比例风险回归分析显示，与对照组相比，戈舍瑞林、他莫昔芬和联合治疗显著改善了长期DRFI（风险比 [HR]，0.49；95%CI，0.32至0.75，HR，0.57；95%CI，0.38至0.87，HR，0.63；95%CI，0.42至0.94）。校正年龄、随机分配年份和淋巴结状态的粗分析产生了相似的估计值。

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图. 随机分配接受2年（A）戈舍瑞林、（B）他莫西芬、（C）戈舍瑞林和他莫西芬联合治疗的患者与随机分配未接受辅助内分泌治疗的患者（对照），DRFI的Kaplan-Meier和多变量Cox比例风险回归分析

同时，研究观察到戈舍瑞林与他莫昔芬之间可见显著相互影响（P=0.016）。联合治疗组与他莫昔芬组相比，长期远处复发风险增加1%（校正后风险比：1.01，95%置信区间：0.65～1.58）；联合治疗组与戈舍瑞林组相比，长期远处复发风险增加27%（校正后风险比：1.27，95%置信区间：0.82～1.95）。

对于70基因低风险患者（305例）而言，单用他莫昔芬获益显著。结果表明。他莫昔芬组与对照组相比，长期远处复发风险减少76%（校正后风险比：0.24，95%置信区间：0.10～0.60）；联合治疗组与对照组相比，长期远处复发风险减少37%（校正后风险比：0.63，95%置信区间：0.33～1.23）；戈舍瑞林组与对照组相比，长期远处复发风险减少25%（校正后风险比：0.75，95%置信区间：0.39～1.46）；联合组与戈舍瑞林组相比，长期远处复发风险减少15%（校正后风险比：0.85，95%置信区间：0.45～1.62）；联合组与他莫昔芬组相比，长期远处复发风险增加120%（校正后风险比：2.20，95%置信区间：0.99～4.89）。

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图. 低风险患者中，不同方案间的DRFI Kaplan-Meier和多变量Cox比例风险回归分析

对于70基因高风险患者（158例）而言，单用戈舍瑞林获益显著。结果显示，戈舍瑞林组与对照组相比，长期远处复发风险减少76%（校正后风险比：0.24，95%置信区间：0.10～0.54）；联合组与他莫昔芬组相比，长期远处复发风险减少35%（校正后风险比：0.65，95%置信区间：0.30～1.40）；联合治疗组与对照组相比，长期远处复发风险减少31%（校正后风险比：0.69，95%置信区间：0.35～1.35）；他莫昔芬组与对照组相比，长期远处复发风险减少13%（校正后风险比：0.87，95%置信区间：0.41～1.85）；联合组与戈舍瑞林组相比，长期远处复发风险增加236%（校正后风险比：3.36，95%置信区间：1.39～8.07）。

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图. 高风险患者中，不同方案间的DRFI Kaplan-Meier和多变量Cox比例风险回归分析

此外，70基因低风险患者对他莫昔芬持续20年长期获益，而70基因高风险患者仅对戈舍瑞林有5年早期获益。

表. DRFI的时间变量分析

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因此，该研究结果表明，雌激素受体阳性绝经前早期乳腺癌患者术后2年辅助内分泌治疗可带来20年获益，其中70基因低风险患者对他莫昔芬持续20年长期获益、70基因高风险患者仅对戈舍瑞林有5年早期获益。戈舍瑞林＋他莫昔芬联合治疗与单药治疗相比，获益反而减少。通过长期随访评定治疗获益至关重要，不同的远处转移复发可能性，将带来不同的治疗获益和对个体化内分泌治疗的需求。

参考文献

Johansson A, Dar H, van 't Veer LJ, et al. Twenty-Year Benefit From Adjuvant Goserelin and Tamoxifen in Premenopausal Patients With Breast Cancer in a Controlled Randomized Clinical Trial. J Clin Oncol. 2022 Jul 21:JCO2102844.

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka

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