三代EGFR-TKI的发展为EGFR突变阳性NSCLC患者带来了更多的治疗选择。阿美替尼是我国首个原研三代EGFR-TKI，因其优异的疗效与安全性广受临床医生关注。
本期医家智言栏目特别邀请到西京医院肿瘤科张红梅主任，就阿美替尼一线AENEAS研究、脑转移疗效、全程管理等综合性问题进行了详细探讨。
专家简介
西京医院肿瘤科主任
主要从事恶性肿瘤的内科治疗
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常务委员
陕西省医学会肿瘤内科分会副主任委员
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1：作为我国首个自主研发的三代EGFR-TKI，您认为阿美替尼的一线AENEAS研究设计有何亮点？
AENEAS研究至少有两大亮点：
其一，阿美替尼是我国首个自主研发的三代EGFR-TKI，AENEAS研究入组的429例患者均为中国患者人群，这项研究的结果更能指导中国患者的临床用药。
第二，EGFR突变阳性NSCLC患者易出现脑转移，AENEAS研究将脑转移作为预设分层因素，得出的结果其循证医学证据级别更高，能更好地指导中国EGFR阳性NSCLC脑转移患者的临床实践。而既往FLAURA研究，并未针对脑转移进行预设分层，AENEAS研究在这方面设计是亮点。
1-2：除此之外，您认为AENEAS研究设计还有什么特点？
AENEAS研究的入组人群还有一个特点：符合临床实践。我们知道EGFR突变并非仅发生于肺腺癌，在部分非腺癌患者中也能检测到EGFR突变。而AENEAS研究入组了8例非腺癌患者，与临床实践更为贴合。在其他研究，如FLAURA China或FURLONG中，并未入组非腺癌患者。在临床实践中，确实存在具有EGFR突变的非腺癌患者，所以，AENEAS研究将这部分患者入组进来，可为真实世界应用提供更好的指导。
2：在临床实践中，对于药物的ORR、 PFS和OS等疗效指标，您更看重哪一个？
这是非常有意思的问题，我想临床医生更关注哪个疗效指标，主要根据患者所处的不同时期以及相应的治疗目标。
比如围术期治疗，尤其是新辅助治疗，需要治疗方案能够能够快速深度缩瘤，给手术奠定基础，这时客观缓解率（ORR）就成为临床医生非常关注的研究终点；而对于晚期患者，一线治疗需更长的治疗有效时间，所以无进展生存期（PFS）在一线治疗较为重要；总生存期永远是晚期恶性肿瘤患者临床研究的终点目标，如果药物能够让患者获得长期生存，绝对是王者，所以OS是临床医生非常关注的重要指标。
AENEAS研究将PFS作为主要研究终点，阿美替尼组mPFS达到19.3个月，与对照组吉非替尼相比有9.4个月的延长，HR值0.46，P值极具统计学差异（P<0.0001）。虽然以PFS作为主要终点，但KM曲线同样提供了除mPFS之外的信息，从KM曲线来看，阿美替尼2年的PFS率为32.5%，也就是说治疗2年时，仍然有1/3的患者经阿美替治疗未出现疾病进展。
另外，在AENEAS研究中，阿美替尼在所有亚组都表现出了一致的PFS获益。比如L858R突变、脑转移亚组、≥65岁的患者，这部分患者在既往临床研究和真实世界中都显示出疗效更差，但在AENEAS研究中，整个预设亚组均都具有一致的获益。
3：刚刚您提到AENEAS研究中脑转移为预设分层，对于阿美替尼在脑转移患者中的疗效，您如何看待呢？
在今年ASCO大会上，陆舜教授报道了AENEAS研究最新的颅内数据，阿美替尼不论是在CNS全分析集（cFAS 集）还是颅内疗效评估集（cEFS集）中，中枢神经系统的mPFS均为29个月。这也是迄今为止的注册研究中，CNS mPFS最长的TKI研究数据。
在今年5月《临床肿瘤学杂志》(JCO)公布了AENEAS研究全文，其中公布脑转移亚组的数据：阿美替尼 mPFS是15.3个月，较对照组吉非替尼延长了7.1个月，这对脑转移患者来说是非常了不起的效果。
当然，分析各项研究数据时，绝对值差异在临床实践中较难体现，更为重要的是HR值。HR值在临床研究中受数据结构和数据成熟度的影响较少即使有偏态分布或者删失较多，也可以计算。且HR值分析更为全面，可涵盖KM生存曲线的更多信息，更适合评估不同研究、不同药物对于同一类患者的研究趋势。
在AENEAS研究中，cFAS集的HR值是0.319，cEFS集的HR值更低（0.268），脑转移亚组的HR值是0.376，这提示阿美替尼对于脑转移患者亚组的确疗效显著，可降低EGFR阳性NSCLC脑转移患者的进展风险。
3-2：您认为阿美替尼在脑转移患者中能取得如此优效的可能因素有哪些？
主要考虑两点因素：首先和入组人群密切相关。EGFR突变的肺癌患者脑转移发生率更高， AENEAS研究入组的是EGFR突变且无症状或稳定的中枢神经系统转移的患者，这类患者从三代EGFR-TKI治疗中获益的证据是比较充足的。其次，药物结构决定其特殊的优效性。阿美替尼具有创新性的环丙基结构，此结构具有更强的亲脂性，能增强血脑屏障的渗透率。此外，一些临床研究和临床前研究数据也发现，阿美替尼与BCRP和P-糖蛋白底物不具同源性，也就是说阿美替尼不是这些血脑屏障外排转运蛋白的底物，可最大程度的减少药物外排。这样的特性，可有效提高阿美替尼的颅内渗透能力。
现有数据提示阿美替尼对于EGFR突变阳性的NSCLC脑转移患者有效，更增强了一线使用的信心。但耐药是永恒的话题。期待进一步了解的是，CNS转移的NSCLC患者，如果应用阿美替尼前期有效，后续颅内病灶进展，会是怎样的进展模式？是原发病灶增大，还是发生脑膜转移，又或是会出现广泛的新发病灶？AENEAS研究将脑转移作为预设亚组，相信会对进一步研究EGFR突变脑转移患者的进展模式提供更强的佐证。
另外，局部进展后的多学科综合诊疗也非常重要。如仅有颅内病灶进展，继续使用阿美替尼联合局部放疗，也不失为一种对抗耐药的方法。
4：AENEAS研究显示一线使用阿美替尼ILD发生率较低。不同EGFR-TKI治疗中ILD发生率也有所不同，这是否会影响您的用药选择？
在临床应用方面的感受是，EGFR-TKI所致的间质性肺疾病（ILD）总体发生率比较低，可一旦发生往往较为棘手。治疗中一方面需密切监测不良反应的发生，另一方面选择更安全的药物也非常重要。
三代EGFR-TKI发生ILD的风险相较于一代TKI更低，一般在使用三代TKI时，很多临床医生可能会忽视ILD这样的不良反应。但是，真实世界的肺癌患者并非按临床研究组、排除标准那样去高度筛选，很多时候肺癌患者还伴有肺部的基础疾病，并存高龄、肺功能不佳、慢性阻塞性肺病（COPD）、肺纤维化等，部分患者可能既往或者正在接受肺部放疗，这种情况下使用三代TKI，尽管ILD发生率低，仍需要谨慎。AENEAS研究数据表明，与吉非替尼相比，一线使用阿美替尼治疗持续时间更长(464天vs 254天），阿美替尼导致的ILD发生率低，总发生率仅0.9%，≥3级发生率为0。所以对于此类患者，阿美替尼是安全的选择。
同时，阿美替尼所致的ILD发生率低，也为其在与放疗联合方面提供了比较好的机会。阿美替尼ADVANCE研究，正在探索联合放疗对比同步放化疗治疗Ⅲ期不可切除的EGFR突变阳性NSCLC，期待这项研究带来优效的结果， 即TKI联合放疗既安全又有效。
5：在EGFR突变阳性晚期NSCLC逐渐“慢病化”的趋势下，您认为全程管理中更值得关注的是什么？
全程管理，一方面要关注药物的疗效，另一方面要关注药物的安全性；对于特殊人群，在用药过程中也要择群施治，同时不得不提及药物的可支付性。
疗效是首要关注重点，高效的ORR和长时的PFS是一线选择药物核心；随着肺癌进一步慢病化，部分病人可能生存期超过3年或更长，还需要关注药物的安全性以及与其他药物间的相互作用。所以希望治疗用药本身安全性高，比如刚刚提及的ILD的发生率低，肝功能损伤和骨髓抑制要低，在整个治疗过程中不会引发包括心脏毒性在内的其他不良反应等。
其次，要考虑特殊人群的用药，如脑转移患者、高龄患者、复合突变患者（EGFR L858R合并TP53突变等）、EGFR突变合并PD-L1高表达患者，该如何将EGFR-TKI用得更为精细，是否需要联合治疗等。
最后，可支付性，这需要国家政策的支持。比如所有三代TKI都能纳入医保报销范围，希望患者在高效、安全、且可支付的药物治疗下，获得最佳的疗效。
6：听了您的介绍，让我们对AENEAS研究中阿美替尼的疗效感到非常振奋。您对阿美替尼，包括以阿美替尼为代表的其他优秀民族创新药物还有哪些期待？
金杯银杯不如患者的口碑，我相信随着阿美替尼的广泛应用，一定会获得患者的口碑。
药物研发的第三方评价也很重要。比如《Nature Reviews Clinical Oncology》（ IF：66.67）杂志的主编在阿美替尼Ⅱ期APOLLO研究全文在线发表后，发表了重要的述评，积极表达了对于阿美替尼成为世界各国肺癌患者治疗新选择的期待。这是对阿美替尼的极大肯定，也进一步证实了以阿美替尼为代表的优秀民族药物，创新价值不仅在国内，也走向了国际。
非常欣喜看到我国的原研药物从Me too走到了Me better，相信未来还会有更多的Me first、First only的药物，惠及更多的患者。坚信以阿美替尼为代表的众多国产1.1类新药，能够走出一条自主创新的原研之路。
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