2022年7月21日，《新英格兰杂志》（The New England Journal of Medicine）正式发表了KEYNOTE-355研究的OS结果，研究结果显示在肿瘤表达PD-L1且CPS≥10的晚期乳腺癌患者中，化疗联合帕博利珠单抗可显著延长三阴性乳腺癌患者的总生存期。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据统计，每年有45万人因乳腺癌丧生。临床上根据受体表达情况，乳腺癌可分为3种类型，分别是激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性和三阴性乳腺癌。三阴性乳腺癌患者由于缺少有效的药物靶点，因此治疗效果差，5年生存率不足15%。目前，紫杉或铂在内的细胞毒药物仍然是大多数患者的标准疗法，而以戈沙妥珠单抗为代表的Trop-2 ADC和以T-DXd为代表的HER2 ADC药物，目前仅有二线及以上的研究数据公布，在三阴性乳腺癌的一线治疗中仍缺乏有效的治疗，以改善患者快速耐药的发生。
2020年首次中期分析结果：PFS
以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗，目前已经在黑色素瘤、肺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤、头颈部肿瘤等等领域均取得了良好的成绩，毫无疑问的帕博利珠单抗在晚期三阴性乳腺癌中也展开了相应的探索。KEYNOTE-355临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，比较了帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗治疗局部复发不可手术或转移性三阴性乳腺癌的疗效和安全性。2020年12月5日，KEYNOTE-355 III期临床试验的首次中期分析结果在Lancet上发表。
研究中，共有847名受试者，按照2:1的比例分为两组，566名患者接受每3周一次200mg的帕博利珠单抗治疗加化疗[白蛋白结合型紫杉醇(nab-紫杉醇)、紫杉醇或吉西他滨＋卡铂)]，281名患者接受安慰剂加化疗。
图.KEYNOTE-355 研究设计
截止时间为2019年12月11日，在联合阳性评分(CPS)≥10的患者中，帕博利珠单抗组PFS中位数为9.7个月，安慰剂组为5.6个月。与安慰剂组相比，帕博利珠单抗显著提高了患者的PFS。在治疗6个月时，帕博利珠单抗组PFS率为65%，安慰剂组为46.9%；治疗12个月时，帕博利珠单抗组PFS率为39.1%，安慰剂组为23.0%。
图. CPS≥10的患者PFS情况
在CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗组PFS为7.6个月，安慰剂组为5.6个月，无显著性差异(P=0.0014)，6个月时，帕博利珠单抗组PFS率为56.4%，安慰剂组为46.6%，12个月时，分别为31.7%和19.4%。
图. CPS≥1的患者PFS情况
在意向治疗人群中，帕博利珠单抗组的PFS中位数为7.5个月，安慰剂组为5.6个月，因为对PFS采用了分层检验策略，所以并未检验显著性。
图. 意向治疗人群PFS情况
2022年第二次期中分析结果：OS
本次进一步公布了OS结果。截止到2021年6月15日，中位随访44.1个月后，在 CPS≥10 亚组中，帕博利珠单抗组的中位总生存期为23.0个月，安慰剂组为16.1个月，死亡风险降低27%（HR=0.73；95%CI 0.55-0.95；P = 0.0185）。根据预先规定的最终分析的统计学显著性标准（α水平为0.0227），相对于单纯化疗，在化疗基础上联合帕博利珠单抗可显著延长OS。
在 CPS≥1 亚组中，帕博利珠单抗组的中位总生存期为17.6个月，安慰剂组为16.0个月，HR=0.86（95%CI，0.72至1.04；P = 0.1125）。根据预先规定的标准（α水平为0.0344），未观察到总生存期的显著组间差异。
图. CPS≥10亚组和CPS≥1亚组的总生存率
在意向治疗人群中，帕博利珠单抗组的中位总生存期为17.2个月，安慰剂组为15.5个月，HR=0.89（95%CI 0.76-1.05）。由于预先规定的多重性策略，未检验显著性。
图. ITT人群的OS分析
根据基线 PD-L1 CPS 状态分类的亚组总生存期分析显示，帕博利珠单抗组的总生存期随着 PD-L1 表达水平的升高而增加，在肿瘤表达 PD-L1 且CPS≥10的患者和肿瘤表达 PD-L1 且CPS≥20的患者中观察到的治疗效果相似。根据额外 CPS 临界值进行的总生存期探索性分析显示，在肿瘤表达 PD-L1 且 CPS 小于1的患者和肿瘤表达 PD-L1 且 CPS 为1-9的患者中，帕博利珠单抗组和安慰剂组的总生存期相似。
图.根据基线 PD-L1 CPS 状态分类的亚组总生存期
安全性方面，贫血（帕博利珠单抗组：49.1% vs 安慰剂组：45.9%）、中性粒细胞减少（分别为41.1%和38.1%）和恶心（分别为39.3%和41.3%）是最常见的不良事件。两组中分别有68.1%和66.9%的患者发生与试验方案相关的3级或以上不良事件。帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有26.5%和6.4%的患者发生免疫介导的不良事件，最常见的免疫介导的不良事件为甲状腺功能减退（分别为15.8%和3.2%）和甲状腺功能亢进（分别为4.3%和1.1%）。无患者因免疫介导的不良事件而死亡。这与既往结果一致。
表. 安全性
三大研究，CPS≥10成为获益新界值
综上，KEYNOTE-355研究的第二次期中分析显示，在肿瘤表达PD-L1且CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗联合化疗相对于单纯化疗可显著延长总生存期。同时，根据额外的CPS临界值分析显示，帕博利珠单抗联合方案的临床获益随着PD-L1表达升高而随之升高，但PD-L1 CPS＜10的患者未观察到总生存期获益。因此，该结果进一步支持CPS≥10作为筛选从帕博利珠单抗联合化疗中获益的三阴性乳腺癌人群的适当标准。
相比之下，KEYNOTE-522研究中帕博利珠单抗+化疗新辅助治疗后帕博利珠单抗辅助治疗早期三阴性乳腺癌的疗效与 PD-L1 表达无关，并且在阿替利珠单抗治疗早期三阴性乳腺癌的IMpassion130研究中的类似观察结果，这些观察结果表明，与晚期疾病相比，基线肿瘤 PD-L1 表达在免疫检查点抑制对早期疾病的疗效中具有不同的作用。
同时，KEYNOTE-355研究的OS结果与IMpassion 130研究结果基本一致。2022年ESMO Asia大会公布的IMpassion 130研究的OS结果显示，中位随访时间18.8个月后，ITT人群的中位OS分别为21.0个月和18.7个月（HR 0.87；95%CI 0.75-1.02；P = 0.0770），在PD-L1阳性人群中，两组中位OS分别为25.4个月和17.9个月（HR 0.67；95%CI 0.53-0.86）。在最终的OS分析中，ITT人群中两组患者OS分析，差异无统计学意义，但是在PD-L1阳性患者中观察到具有临床意义的OS获益，中位OS显著改善7.5个月。
另外，在 IMpassion131 研究中，评价了一种不同的化疗搭档（紫杉醇而非白蛋白结合型紫杉醇），在 PD-L1 阳性或意向治疗人群的转移性三阴性乳腺癌患者中，阿替利珠单抗联合紫杉醇未延长无进展生存期或总生存期。在KEYNOTE-355研究中，使用紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇均观察到了 CPS≥10 亚组中帕博利珠单抗的获益，但由于接受紫杉醇的患者数量较少，应谨慎解释这些结果。
值得注意的是，这两项研究使用了不同的PD-L1检测方法。IMpassion130研究中采用SP142检测PD-L1表达，将免疫细胞染色率≥1%定义为阳性，结果显示乳腺癌人群中PD-L1阳性是免疫治疗的优势人群。而KEYNOTE-355采用22C3试剂检测CPS评分，并对PD-L1进行了进一步分层。不同于SP142的1%、5%、50%三段式高低表达评价体系，CPS针对不同癌种的评价界值不同。尽管在IMpassion130和KEYNOTE-355研究中，两种分析都确定约40%的ITT人群可从免疫治疗联合化疗中获益，但两种检测方法CPS>10（22C3）和免疫细胞染色≥1%（SP142）的患者一致性仅占75%，因此不应被混为一谈，更何况IMpassion131研究结果的失利让研究者对免疫细胞染色≥1%的阳性界值存在质疑。CPS评分与免疫检查点抑制剂用药的相关性已经在转移性尿路上皮癌（CPS≥10）和转移性胃癌（CPS≥1）等瘤种中获得证实。本次研究结果进一步验证了CPS≥10对乳腺癌患者应用免疫抑制剂的临床指导意义，这种生存获益的相关性也将为乳腺癌CPS界值确立新标准。
总体而言，无论是KEYNOTE-355研究还是IMpassion130研究均证实免疫联合化疗在PD-L1阳性患者中的PFS和OS获益，但不同的药物应用还是需要根据临床试验的入组标准和化疗方案合理选择。
1. Cortes J, Cescon DW, Rugo HS, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. The Lancet. 2020;396(10265):1817-1828.
2. Cortes J, Rugo HS, Cescon DW, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):217-226.
3. SajI E, Mittendorf E, Harbeck N, et al. IMpassion031: Results from a phase III study of neoadjuvant (neoadj) atezolizumab + chemo in early triple-negative breast cancer (TNBC). 2020 ESMO Asia. ABR 3MO.
4. Miles D, Gligorov J, Andre F, et al. Primary results from IMpassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomised phase III trial of first-line paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol 2021;32:994-1004.
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