2022年7月15日，英国《自然通讯》（Nature Communications）杂志正式发表了amcenestrant的1/2期AMEER-1研究全文，结果提示400mg QD RP2D的amcenestrant耐受性良好，无论基线 ESR1 突变状态如何，均具有良好的抗肿瘤活性。然而，今年3月赛诺菲宣布口服雌激素受体降解剂（SERD） amcenestrant与医师选择内分泌治疗相比，用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/ HER2-乳腺癌患者的AMEERA-3研究失败。无独有偶，今年4月25日，罗氏同样公布口服SERD Giredestrant在acelERA试验中未能达到改善PFS的主要终点。口服SERD药物接连折戟沉沙，问题究竟出在哪里？氟维司群的霸主地位，到底能不能被口服SERD所撼动？本期内容，【肿瘤资讯】小编与您一同回顾口服SERD的斗争之路。
内分泌治疗的“拦路虎”，ESR1突变“首当其冲”
在全球女性中，乳腺癌是最常见的肿瘤，占所有癌症诊断的24.2%和死亡的15%。乳腺癌患者中，68%-73%的患者表现为激素受体（HR）阳性和人表皮生长因子受体2（HER2）阴性。内分泌治疗是这类患者最常见的治疗方式，包括芳香化酶抑制剂（AI，如来曲唑）、选择性ER调节剂（SERM，如他莫昔芬）和选择性ER降解剂（SERD，如氟维司群），它们可通过ER抑制、调节和降解来阻断ER信号通路的传导，抑制肿瘤生长。
尽管HR+/HER2-乳腺癌患者的5年生存率相对较高，但大约30%的患者会出现复发转移，并表现为对内分泌治疗耐药，这可能是因为12%-39%暴露于AI治疗的患者发生了ESR1突变或者氟维司群的生物利用度差等。通常，患者若继续表达ER且肿瘤表现为ER依赖性生长，则可换用其他内分泌药物或者细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合方案。目前，唯一获批的SERD药物氟维司群，主要是用于AI耐药后的HR+/HER2-乳腺癌患者，但其口服生物利用度差（需要肌肉注射和用药1个月才能达到稳定状态）和药效学限制（500mg最大剂量不能完全占据ER），可能导致治疗失败。因此，需要更有效的且安全的ER拮抗剂来克服现有内分泌治疗的局限性。
HR+乳腺癌的发病/用药机制
下一个尚待开发的“金矿”，口服SERD正在路上
目前，备受关注的口服选择性雌激素受体降解剂/下调剂 （SERD）有3个，它们分别是赛洛菲的Amcenestrant、罗氏的Giredestrant以及美纳里尼的elacestrant。临床前研究表明它们能够与雌激素受体 （ER） 结合并诱导导致受体降解的构象变化，抑制表达 ER 的癌细胞的生长和存活，同时抑制具有 ESR1 突变的细胞系，具有潜在的抗肿瘤活性。
本次《自然通讯》公布的AMERA-1 是一项 1/2 期开放标签单臂研究，评估每日一次 （QD） amcenestrant用于既往接受过多线治疗（靶向治疗和氟维司群）的ER+/HER2- 晚期乳腺癌的绝经后妇女 （NCT03284957） 。
研究设计
研究共分为两部分，在剂量递增阶段（A 部分：n = 16），患者接受 amcenestrant 20-600 mg QD。基于不存在剂量限制性毒性、配对功能性18 F-氟雌二醇正电子发射断层扫描和药代动力学，选择 400 mg QD 作为剂量扩展阶段的推荐 2 期剂量 （RP2D）（B 部分：n = 49）。在剂量扩展阶段（B 部分，n=49）的主要终点中，在最终分析中确认的客观缓解率 （ORR）为 5/46 （10.9%），总体临床受益率 （CBR） 为 13/46 （28.3%）。基线野生型和ESR1突变患者的 CBR分别为 9/26 （34.6%） 和 4/19 （21.1%）。配对的肿瘤活检和无细胞 DNA 分析显示 ER 抑制和降解，以及可检测的ESR1突变减少，包括Y537S。在事后探索性亚组分析中，在转移性环境中接受过≤3 线治疗的患者、在既往未接受过 CDK4/6 抑制剂的患者中均有获益。
剂量递增（A部分）和剂量扩增（B部分）队列中，最佳缓解的瀑布图
表. 剂量递增（A部分）和剂量扩增（B部分）队列中，两组的客观缓解率
其次，Giredestrant的Ⅰb期研究显示，既往接受过≤2种治疗的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中，Giredestrant 100mg患者的临床获益率（CBR）达到52%（n=27/52），ORR为12%（n=5/41），Giredestrant 100mg联合哌柏西利组患者的临床获益率（CBR）达到81%，客观缓解率（ORR）48%。无论先前是否接受过氟维司群、CDK4/6抑制剂或化疗，都观察到了良好疗效。同时，ESR1突变的患者中，Giredestrant 100mg单药组的CBR为60%（n=11/19），ORR为12%（n=2/13）。
另外，I期研究RAD1901-005（NCT02338349）评估了elacestrant在接受过大量预治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者中的疗效，主要目的是确定最大耐受剂量和/或推荐的II期剂量（RP2D）。本研究包括3 +3设计（elacestrant），随后以RP2D（400 mg）进行扩展，以评价安全性和抗肿瘤活性。在接受400mg每日一次的所有31例患者中，在6例患者中观察到部分缓解，客观缓解率（ORR）为19.4%。在既往SERD（15.0%）和既往CDK4/6i（16.7%）患者中观察到缓解，中位缓解持续时间为5.8个月（范围：3.1-10.3）。在肿瘤携带ESR1突变的患者中观察到缓解，包括通常内分泌治疗耐药相关的患者，即Y537S和D538G。ESR1突变患者（n = 13/23）的CBR为56.5%，无ESR1突变患者（n = 7/24）的CBR为29.2%。
从上述前期的临床研究，可以发现三种口服SERD单药治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的有效率在12%~19.4%，同时针对ESR1突变的患者也是有效的，其中临床获益率从21%~60%。除此之外，在Giredestrant的Ⅰb期研究中，可以发现口服SERD药物联合CDK4/6抑制剂可以取得更高的客观缓解率和临床获益率，联合治疗相比单药方案更具有优势。
三艘游轮翻船“两只”，是什么为研发之路蒙上了一层阴影？
今年3月第39届年度迈阿密乳腺癌会议上，口服SERD药物elacestran成为同类产品中第一个，证明对既往接受过CDK4 / 6抑制的雌激素受体（ER）阳性，HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）患者的无进展生存期（PFS）具有统计学意义和临床意义改善的药物，但同月赛诺菲宣布口服雌激素受体降解剂（SERD） amcenestrant与医师选择内分泌治疗相比，用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/ HER2-乳腺癌患者的AMEERA-3研究失败。无独有偶，今年4月25日，罗氏同样公布口服SERD Giredestrant在acelERA试验中未能达到改善PFS的主要终点。三项研究结果大相径庭，究竟是药物之间的差异、人群选择的差异还是其他因素呢？
EMERALD试验是一项III期随机、开放标签、对照研究，旨在评价elacestran在二线或三线以单药治疗ER +/HER2-晚期/转移性乳腺癌患者的疗效及安全性，探索患者以每日一次的口服用药治疗的可行性。该研究共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例（47%）ESR1突变的肿瘤患者。患者随机接受艾拉司群或研究者选择的内分泌药物治疗（包括氟维司群，阿那曲唑，来曲唑或依西美坦）。研究的主要终点是总体患者人群和ESR1突变患者的PFS。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）。
研究结果显示：总人群中elacestran组与标准治疗组相比较，中位PFS为 2.79月vs 1.91月，疾病进展或死亡风险下降30%（HR=0.697 [95% CI: 0.552～0.88]；P=0.0018）。ESR1突变人群的elacestran组与标准治疗组相比较，中位PFS 3.78月vs 1.87月，疾病进展或死亡风险下降45%（HR=0.546 [95% CI：0.387～0.768]；P=0.0005）。无论是总人群还是ESR1突变亚组人群均可延长患者PFS。
图. EMERALD试验中，ITT人群的PFS
图. EMERALD试验中，ESR1突变人群的PFS
AMEERA-3是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在评估amcenestrant单药治疗vs医生选择的单药内分泌治疗（包括氟维司群、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦以及他莫昔芬）在既往接受过激素治疗的ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中疗效和安全性。研究的主要终点是由独立中心审查评估的PFS，研究的次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和生活质量评估。遗憾的是，AMEERA-3试验并未达到主要研究终点，赛诺菲公司表示将继续评估AMEERA-3试验数据，并与研究人员合作公布完整结果。
另外，acelERA是一项随机、开放标签、多中心的II期研究。入组的303例患者为晚期ER+/HER2-乳腺癌，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。受试者分别接受Giredestrant或医生选择的氟维司群或芳香化酶抑制剂作为二线或三线治疗。在最新披露的信息中，Giredestrant未能超过医生选择的内分泌单药治疗所达到的无进展生存期，导致该研究错过了主要终点。目前OS数据仍不成熟。
在上述三项研究中，均探索了口服SERD单药用于HR+/HER2-乳腺癌患者后线治疗的疗效和安全性。尽管，目前只有EMERALD试验取得了阳性结果，且所有的患者既往均接受过CDK4/6抑制剂的治疗，纳入了ESR1突变的患者，符合现有的临床实践现状，但elacestran每日口服给药相较于氟维司群每月注射给药一次，在全人群中mPFS提高不到一个月（0.9 m），mOS也尚未成熟。安全性方面，虽然整体耐受良好，但相对于氟维司群，elacestran的3/4级不良事件及发生比例略高。Elacestran相对于其他两种口服药物，能否真的打开口服SERD药物的大门，为患者带来真正意义的临床获益可能还需要更多的数据和探索。
联合方案，能否为口服SERD转危为安，实现逆风翻盘
口服 SERD 作为一种新的内分泌疗法，其具有取代氟维司群的潜力，因为氟维司群作为肌注药物，患者临床用药的便利性较差，同时其ER受体亲和力相对于上述的3种口服SERD更低。临床前研究已经证实这一观点。然而，在amcenestrant和Giredestrant的 II期临床研究中，口服SERD并没有展现出我们所期望的疗效，同时在EMERALD 试验中，口服SERD药物仅有的阳性结果只延长了0.9个月的PFS，其疗效并不能完全令人信服。那么，口服SERD药物能否改变内分泌治疗的未来呢？目前，CDK4/6抑制剂已经进入HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗方案，两者的联合治疗能否异军突起，为乳腺癌患者带来新的期望呢，唯有继续等待。另外，在Ⅱ期coopERA研究对比了Giredestrant与阿那曲唑分别联合哌柏西利用于ER+/HR2-早期乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。中期分析结果显示，在83例疗效可评估患者中，Giredestrant组的2周Ki67相对减少比例更显著（80% vs 67%，)，并且在基线Ki67≥20%的患者中，Giredestrant组相对减少比例更高，那么未来在新辅助治疗领域，口服SERD能否打开另一扇窗户，也值得我们期待。
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