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再攀鼎峰，聚势闪耀丨INVICTUS中国桥接研究荣登CCR，瑞派替尼用于中国晚期GIST人群再添力证

2022年07月27日

整理：肿瘤资讯
来源：肿瘤资讯

既往GIST三线治疗进展后缺乏有效选择，国际关键性III期INVICTUS研究证实了新型开关控制抑制剂瑞派替尼（Ripretinib）四线及以上治疗晚期GIST患者的有效性和安全性，打破困境。为明确瑞派替尼在中国GIST患者中的疗效和安全性，北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，在中国9家中心开展了INVICTUS的中国桥接试验。近日，这项多中心、单臂、开放标签II期研究结果正式见刊于Clinical Cancer Research杂志，这是第一项报道瑞派替尼在既往接受过三种或以上激酶抑制剂治疗的中国晚期GIST患者中的疗效、安全性和药代动力学的研究，该研究结果与全球III期INVICTUS研究一致，支持瑞派替尼用于中国晚期GIST患者的四线及以上治疗。

研究背景

胃肠间质瘤（GIST）为胃肠道最常见的间叶性肿瘤，大多数GIST由KIT/PDGFRA激活突变驱动，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可靶向KIT/PDGFRA，改善患者的无进展生存期（PFS），但KIT/PDGFRA继发性耐药突变驱动仍可导致疾病进展（PD），临床亟需可以广泛抑制KIT和PDGFRA原发及继发突变且安全性好的广谱抑制剂。新型开关控制TKI瑞派替尼（Ripretinib）独特的双重作用机制可以同时抑制KIT和PDGFRA激酶信号传导。国际关键性III期INVICTUS研究初步结果证实瑞派替尼四线及以上治疗晚期GIST较安慰剂可显著改善PFS（P<0.0001）；长期随访数据显示，瑞派替尼相较安慰剂显示出具有临床意义的总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）改善。基于INVICTUS研究，2020年5月，瑞派替尼获美国食品药品管理局（FDA）批准GIST四线及以上治疗适应症。本研究为INVICTUS国内桥接试验，如果结果与INVICTUS研究一致，将支持瑞派替尼作为中国GIST患者四线及以上治疗选择。

研究方法

本研究（NCT04282980）为一项在中国9家中心进行的单臂、开放标签II期研究，评估了瑞派替尼在既往接受过≥3种TKI治疗进展的中国晚期GIST患者中的疗效、安全性和药代动力学（PK）。患者纳入标准包括：年龄≥18岁，组织学确诊的晚期GIST，伊马替尼、舒尼替尼和至少一种其他药物治疗后疾病进展或剂量调整后仍不耐受，ECOG PS评分0~2分，有足够的器官和骨髓功能。符合条件的患者接受瑞派替尼150 mg QD（连续给药，28天为1个治疗周期），直至疾病进展、出现不可耐受的毒性，或患者退出研究。主要终点为基于独立影像学审查（IRR）评估的PFS。次要终点包括IRR评估的ORR和OS。安全性终点包括不良事件（AE）的发生率和严重程度。PK参数包括最大血浆浓度达峰时间（Tmax）、血药浓度最高值（Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）。

研究结果

瑞派替尼四线及以上治疗中国晚期GIST，mPFS高达7.2个月

2020年4月至2020年8月，入组39例患者。所有患者均行安全性分析，38例纳入疗效分析集（EAS）。截至2021年2月26日，mPFS为7.2（90%CI：2.9，7.3）个月（图1），90%CI下限超过1个月，达到桥接成功的标准。

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图1 IRR评估的PFS生存曲线（EAS）

瑞派替尼治疗，63.2%患者靶病灶缩小，ORR 18.4%，应答持久

在EAS中，IRR评估的PR为18.4%（7/38），SD（从C1D1开始持续≥12周）为34.2%（13/38）。IRR评估的ORR为18.4%，DCR为52.6%。在确认缓解的患者中，中位至最佳缓解时间（TBR）为1.9个月，中位缓解持续时间（DoR）为5.88个月（图2）。基于IRR，24例（63.2%）患者靶病灶较基线缩小（图3）。

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图2 IRR评估PR患者的DoR（EAS）

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图3 24例患者靶病灶较基线缩小（IRR）

瑞派替尼耐受性好，大多数TRAEs为1-2级

37例（94.9%）患者报告了治疗相关不良事件（TRAEs），大多数TRAEs为1-2级，仅6例（15.4%）患者发生3/4级TRAEs（表1）。最常见的TRAE为脱发、结合胆红素升高、贫血、血胆红素升高、乏力、掌跖红肿疼痛综合征和肌痛。

表1 TRAEs

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瑞派替尼在中国GIST人群的PK特征与全球人群一致

中国GIST患者接受瑞派替尼150 mg QD（n=15）单次给药后，瑞派替尼和其活性代谢产物DP-5439的中位Tmax分别为4.00h和23.4h。瑞派替尼和DP-5439的中位Cmax分别为691（266~1120）ng/ml和375（70~1020）ng/ml。瑞派替尼和DP-5439给药后0~24 h的中位AUC（0-24h）分别为5930（3340~14200）h·ng/ml和5890（1280~19800）h·ng/ml。连续给药15天后，瑞派替尼和DP-5439的中位Tmax均为6.00h。瑞派替尼和DP-5439的中位Cmax分别为833（308~1700）ng/ml和1250（276~1930）ng/ml。瑞派替尼和DP-5439给药后0~12h的中位AUC（0~12h）分别为6610（2760~15900）h·ng/ml和11400（2450~18600）h·ng/ml。

结论

结果表明，瑞派替尼四线及以上治疗中国晚期GIST患者可改善其临床结局，且瑞派替尼在中国患者中的疗效、安全性和药代动力学特征与全球人群一致。

小结

研究达到主要终点，IRR评估的mPFS为7.2个月（INVICTUS研究mPFS为6.3个月），大于预设的阈值1个月，桥接成功。历史数据显示，GIST患者的mPFS随着疗程的延长逐渐缩短，舒尼替尼二线治疗mPFS 5.6个月，瑞戈非尼三线治疗mPFS 4.8个月，伊马替尼治疗失败三线或后线再挑战mPFS仅为1.8个月。而在本研究和INVICTUS研究中瑞派替尼在≥4线晚期GIST中的mPFS均超过了6个月，充分证实瑞派替尼具有明显有价值的临床获益。

在既往研究中，舒尼替尼二线治疗ORR 6.8%，瑞戈非尼三线治疗ORR 4.5%，伊马替尼治疗失败三线或后线再挑战ORR 0%，本研究中ORR 18.4%（全球INVICTUS研究ORR 11.8%）。此外，在本研究中，20例患者SD≥6周，13例患者SD≥12周，IRR评估的DCR率为52.6%。以往的研究证明，无肿瘤进展是GIST患者治疗获益的重要标志。因此，在本研究患者中观察到的长期疾病稳定也证实了瑞派替尼的临床获益。本研究中瑞派替尼表现出可耐受的安全性特征，无TRAE导致的死亡，未发现新的安全信号，安全性特征与INVICTUS研究一致。综上，INVICTUS中国桥接试验的成功，为瑞派替尼四线及以上用于中国GIST患者再添新证。

ZMCNNP20220609007

Expire Date 2023/06/09

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-方航

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瑞派替尼用于中国晚期GIST人群再添力证

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南京市高淳人民医院 | 肿瘤内科

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