2017年的ASCO年会及2019年SABCS大会上，APHINITY研究初步结果及6年随访数据相继公布，开启了HER2阳性早期乳腺癌患者辅助双靶治疗时代。近日，2022年欧洲肿瘤内科学会虚拟大会（ESMO VIRTUAL PLENARY）上，APHINITY研究8.4年的随访数据进一步得到了更新，再次证明了HER2阳性早期乳腺癌辅助双靶治疗的有效性和安全性。【肿瘤资讯】特予以整理，以飨读者。
背景
HER2 是 HER 家族中独特的存在，通过磷酸化激活包括 Ras/Raf/ PI3K/AKT 在内的一系列途径调节细胞活动，调控肿瘤的增殖分化[1]。 临床上HER2 在 15% 至 20%乳腺癌中过度表达[2]。此前，HER2 阳性往往与较差的预后、癌症早期转移、无病生存期 (DFS) 和总生存期 (OS) 缩短相关。近年来，随着一系列抗HER2疗法的出现，HER2 阳性乳腺癌患者的预后得到显著改善。
HERA研究显示[3]，相比于化疗，早期HER2阳性乳腺癌术后化疗联合一年的曲妥珠单抗辅助治疗显著延长了患者的DFS和OS，降低了24%的疾病复发风险以及26%的死亡风险。然而，曲妥珠单抗辅助治疗虽然改善了早期HER2阳性乳腺癌患者的生存，但许多患者依旧会出现疾病复发。近年来，大量的研究表明，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗之间存在协同作用，二者联合使用或可进一步提高早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗的疗效。
APHINITY研究是一项前瞻性随机、安慰剂对照、III 期、双盲、多中心试验，旨在探索曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗的基础添加帕妥珠单抗能否改善早期HER2阳性乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存（IDFS）。研究设计如下图：
2017年ASCO初步分析[4]和2019年SABCS二次分析[5]均表明，在辅助治疗中曲妥珠单抗联合化疗的基础上加上帕妥珠单抗，对于HER2阳性早期乳腺癌患者的IDFS有明显改善，尤其是淋巴结阳性的高危患者获益更加明显。
APHINITY研究8.4年数据更新
近日举办的ESMO虚拟大会上再一次更新了APHINITY研究8.4年的随访数据 [6]。
曲帕双靶的治疗获益保持：ITT人群中患者死亡风险降低23%，在接受双靶治疗的患者中观察到8年IDFS率为88.4%。
淋巴结阳性亚组人群仍旧能够从曲帕双靶治疗中获得明确的IDFS获益。双靶组与安慰剂组的8年IDFS率改善为4.9%(86.1%vs. 81.2%)；HR 0.72(95%CI = 0.60，0.87)，而第6年随访数据显示，IDFS率改善为4.4%(88.0%vs. 83.6%)；HR 0.72(95%CI = 0.59，0.87)。
高复发风险患者，无论原发性肿瘤的激素受体状态呈现阴性或阳性，曲帕双靶治疗均能获得长期获益。
8年随访数据的OS数据尚不成熟，但是双靶组的死亡人数少于安慰剂组，添加帕妥珠单抗以后，OS出现持续改善的趋势。
3次报道的ITT人群及淋巴结阳性人群IDFS数据分布
IDFS方面，与此前公布的研究结果一致，更新的数据显示，帕妥珠单抗的加入显著改善了患者的IDFS。ITT人群中，双靶组和单靶组的8年IDFS率分别为88.4%和85.8%，相比于单靶组，双靶组的浸润性疾病复发风险降低了23%。在淋巴结阳性亚组中，双靶组和单靶组的8年IDFS率分别为86.1%和81.2%，双靶组的绝对获益进一步扩大到4.9%，双靶组患者浸润性疾病复发风险降低了28%，与6年随访数据风险比保持一致，相较3年数据中患者的无浸润性疾病复发风险又进一步降低了5%。这些数据再次证实了，双靶方案可以给ITT人群带了持久的IDFS获益，尤其是淋巴结阳性亚组获益更多。同样地，无论是激素受体阴性亚组（8年IDFS率 87.5% VS 85.2%）还是阳性亚组（8年IDFS率 88.9% VS 86.1%），均能从双靶治疗中获益。
3次报道的ITT人群及淋巴结阳性人群IDFS数据分布
从结果可以看到，意向治疗人群（ITT）中，双靶组8年OS率为92.7%，单靶组为92%，调整后的风险比为0.83。相比于单靶组，双靶治疗组患者的死亡风险降低了17%。对比3年及6年OS数据风险比（0.89 VS 0.85）,这一次更新的ITT人群的OS风险比进一步降低，再次证实双靶组患者的死亡风险进一步下降，OS有明显改善的趋势。而在淋巴结阳性患者，从双靶治疗中得到的OS获益更多（8年OS率，91.1% VS 89.2%），死亡风险降低了20%。目前患者OS数据依旧未成熟，截止2022年1月10日，共有370例患者死亡，其中单靶组202例，双靶组168例，死亡事件仅达终点目标事件数的58%。最终OS分析将在640起事件发生后进行（估计Q4 2024年），期待OS数据成熟时，可以带来更多的惊喜。
3次报道的ITT人群OS数据分布
安全性上，中位随访8.4年后，原发性心脏事件的发生率较低（每个治疗组 < 1%；双靶组0.8% VS 安慰剂组0.4%）。治疗期间有3例额外的心源性死亡：双靶组1例，安慰剂组2例；两个治疗组接受蒽环类化疗的患者心力衰竭事件更为常见，与3年及6年随访数据保持一致，未出现新的心脏安全性问题。另外，致死性AE发生率仍然较低（各组均≤1.5%）。
3次报道的AE发生率
总结
总体而言，近日ESMO虚拟大会上公布的APHINITY研究8.4年随访数据进一步证明了早期HER2阳性乳腺癌曲帕双靶辅助治疗的疗效，可以给患者带来长期的IDFS获益，并显示出OS获益的趋势。同时，双靶治疗带来的获益不受患者激素受体状态的影响，无论是激素受体阳性患者还是阴性患者均能从双靶治疗中获益。
众所周知，个体化医疗决策的制定也是一个非常重要的话题，从新辅助治疗到辅助治疗的全流程管理，可以明显降低个体患者过度治疗或治疗不足的风险。例如，对于新辅助治疗后存在残留病灶的患者，后续相同方案的强化辅助治疗疗效可能有限，更换不同的靶向药物（如T-DM1），或可强化辅助治疗的疗效。根据国际 BC 指南的建议，曲帕双靶是高复发风险 HER2 阳性早期乳腺癌患者的标准治疗；而T-DM1是新辅助治疗后残留浸润性疾病患者的标准治疗。
另外，PEONY研究[7]早已证实曲帕双靶新辅助治疗可以显著提高亚洲早期HER2阳性患者的pCR率，今年的SABCS大会上也即将公布PEONY研究的3年EFS数据,补充从新辅助到辅助PH→PH的完整证据链。相信随着APHINITY研究生存数据的逐渐成熟和PEONY研究生存数据的发布，曲帕双靶治疗方案将继续贯穿HER2阳性早期乳腺癌患者围手术期治疗的整个历程，进一步夯实双靶治疗从早期新辅助到术后辅助治疗的基石地位。
值得注意的是，FeDeriCa研究[8]证实了曲帕双靶皮下制剂PHESGO与双靶静脉注射(P + H IV)的非劣效性。基于此，2020年美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）批准了PHESGO上市。今年年底ESMO ASIA大会也即将公布PHESGO在中国人群有效性试验FDChina首要研究终点分析的数据，期待其早日在中国上市，进一步为HER2阳性乳腺癌患者提供更加便捷的治疗选择，造福广大中国患者。
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1. Franklin MC, Carey KD, Vajdos FF, Leahy DJ, de Vos AM, Sliwkowski MX. Insights into ErbB signaling from the structure of the ErbB2-pertuzumab complex. Cancer Cell. 2004;5:317–328.
2. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106:1–8.
3. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al. 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial [published correction appears in Lancet. 2019 Mar 16;393(10176):1100]. Lancet. 2017;389(10075):1195-1205.
4. von Minckwitz G，Procter M，de Azambuja E，Zardavas D，Benyunes M，Viale G，et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer.N Engl J Med. 2017 July 13; 377: 122-131.
5. Piccart M, Procter M, Fumagalli D, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years' Follow-Up. J Clin Oncol. 2021;39(13):1448-1457.
6. Eight-year data from APHINITY study show Roche’s Perjeta-based regimen continues to reduce the risk of disease returning for people with HER2-positive early breast cancer. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-07-14b
7. （2021年版）Shao Z, Pang D, Yang H, et al. Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia: The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(3):e193692.
8. Tan A, et al. Subcutaneous administration of the fixed-dose combination of trastuzumab and pertuzumab in combination with chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: primary analysis of the phase III, multicenter, randomized, open-label, two-arm FeDeriCa study. Presented at SABCS, 2019 Dec 10-14; San Antonio, Texas. Abstract #PD4-07.
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