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【医诺学院】韩宝惠教授权威指南解读：达拉非尼联合曲美替尼双靶组合，更加全面抑制BRAF通路

2022年07月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期《中华医学会肺癌临床诊疗指南2022版》发布，其中对于肺癌少见突变的推荐内容进行了重大更新，首次将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600突变晚期NSCLC唯一治疗推荐。当前肺癌少见靶点的诊疗现状是什么？BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗现状和未来探索方向都有哪些？【肿瘤资讯】特邀指南的编撰领导者之一，上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授为大家一一答疑解惑。

韩宝惠教授

主任医师博士生导师

上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任
中华肺癌学院执行院长
CSCO执委

CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委

亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委
上海市医师学会呼吸学会副会长
从事呼吸内科临床诊治数十年，具有丰富的肺部肿瘤诊断鉴别经验。擅长肺癌诊断、鉴别诊断、多学科治疗，对肿瘤生物免疫及靶向治疗研究具有特长；目前致力于肺癌的诊断、多学科治疗及肿瘤生物免疫靶向治疗的新技术研究
在New England Journal of Medicine，Lancet Oncology，Journal of Clinical Oncology，JAMA Oncology，Journal of Thoracic Oncology等国际顶级杂志发表多篇文章
国务院特殊津贴获得者。近五年以第一负责人承担国家级课题2项，市级课题4项，局级课题1项。曾获得局级以上各类医学奖项共9项，其中，以第一完成人获得上海市医学科技二等奖1项、上海市医学科技三等奖1项、上海市卫生局科技进步三等奖1项

中华医学会肺癌诊疗指南少见突变更新权威解读

韩宝惠教授：肺癌在我国和全世界的发病率和死亡率均居高不下。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的统计数据显示，2020年我国肺癌的发病率和死亡率在各大肿瘤中居首位，其中，新发病例数为82万，死亡病例为72万。这些数据给我们带来极大的震撼，因为如此多的肺癌发病和死亡病例，意味着我们需要对肺癌患者从诊断到治疗予以全方位的关注。目前，我国已经提出了“健康中国2030”的目标，其中指出，对于恶性肿瘤，尤其是肺癌的防治水平应该在原有基础上进行大幅度的提升。

在严峻的肺癌防控任务之下，为了进一步规范我国肺癌防治，提高肺癌的诊治水平，改善肺癌患者的预后，我们特别制定了《中华医学会肺癌诊疗指南》（以下简称“指南”）。

由于，近年来我国学者在肺癌诊断、治疗、分子检测领域都取得了重要进展，因此，我们召集了全国近百位专家，集思广益，希望大家能够对于肺癌筛查、诊断、病理、治疗、随访等各个环节，提出我国肺癌患者可及的肺癌诊疗规范。在众位专家的多次讨论、反复论证之下，最终提出了《指南》制定的原则，即是以我国研究证据以及中国国家药品监督管理局（NMPA）批准的应用指征为准绳，以国内实际可用的药品为基础，结合国际上中国专家发表的基于中国患者的临床研究以及循证医学证据进行指南的制定和更新。在该原则指导之下，《指南》自2018年问世以来，就得到了大家的支持、关注和肯定，而在今年，我们又对指南进行了更新。

近年来，随着靶向、免疫治疗的出现，使得肺癌治疗开启了精准治疗的新时代。其中，在靶向治疗领域，不仅EGFR、ALK等常见靶点取得了重大进展，而且，诸如ROS1、BRAF、HER2、NTRK以及RET等少见靶点亦取得了突破性的进展，中国专家发表了自己研究得出的循证医学证据，同时，NMPA也批准了很多针对少见靶点的药物。

值得一提的是，今年3月在BRAF V600的治疗上，NMPA首次批准了达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗。由于BRAF V600与其它靶点不同，必须采取双通路、上下游共同阻断的策略进行治疗。个人相信，该适应证的获批对于提高肺癌少见靶点，尤其是具备BRAF V600突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗效果，将带来显著的提高。

当前，NSCLC靶向治疗的研究还在进行之中，少见靶点以及靶向治疗耐药后的研究，亦处于方兴未艾之时，未来，期待更多的靶向治疗药物能够补充进入临床，丰富临床治疗策略，为耐药后的后续治疗以及少见靶点突变患者增添治疗选择。随着中国临床研究的不断推进，指南的不断更新，相信靶向治疗的内涵将更加丰富，更多的驱动基因阳性NSCLC患者将从这些治疗中获益，满足临床治疗需求。

少见靶点检测现状

韩宝惠教授：精准医学强调的是精准诊断、精准治疗，因此，诊断先行。既往对于诊断强调的是单基因检测，例如：对于EGFR，使用EGFR的聚合酶链反应（PCR）的套餐，就可以检测EGFR的各种突变类型，但是，随着对于基因突变认识的深入以及基础研究、转化研究的不断进展，大家发现不少患者的基因突变类型非常复杂，除了EGFR之外，可能还合并RET、BRAF、KRAS、MET扩增等，因此，在检测时需要采用更为广谱、更深测序深度以及更为灵敏的检测平台，以期发现经典突变、少见突变以及合并突变。因此，在精准医学时代，个人更推荐进行大Panel的检测，例如：大套餐的第二代测序（NGS）以及PCR的多基因检测。当然，在临床上也可能存在患者组织或细胞标本不可及的情况，此时需要尽可能的使用血浆循环DNA以及外周血的NGS作为替代和补充。

当前，《指南》已经将BRAF V600E、METex14跳突、HER2、KRAS、NTRK纳入了肺癌的常规基因检测项目之中，因为只有明确了这些基因的突变情况，才能进行精准治疗。目前，国家也批准了诸多基于PCR、NGS以及免疫组化的检测，各有优劣，彼此之间可以作为相互补充。总之，组织学是金标准，作为医生需要千方百计获得患者的组织病理标本，通过大套餐的深度测序进行基因分型，如此才能做到精准诊断、精准治疗。

BRAF V600的治疗现状和未来研发方向

韩宝惠教授：针对BRAF V600，今年NMPA批准了达拉非尼联合曲美替尼双靶点的治疗药物，而BRAF驱动基因是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的关键分子，BRAF突变可导致MAPK下游细胞信号转导通路的持续激活，促使肿瘤的生长、增殖，进而导致肿瘤快速进展。现有研究显示，在NSCLC之中，BRAF的突变频率相对较低，仅有1.5%～3.5%。在BRAF突变之中，V600E突变约占据半数。BRAF V600E突变主要发生于吸烟的患者之中，而EGFR突变、ALK重排等，主要发生于非吸烟人群。此外，BRAF V600E突变或BRAF突变往往合并有EGFR突变、MET14外显子跳跃突变、RET重排、ALK重排以及ROS1融合、重排等，因此，对于BRAF V600E突变的患者，需要进行大Panel的深度测序才能发现这些合并突变。

在临床上，BRAF V600突变和不良预后密切相关，具备该突变的早期肺癌患者更容易出现转移，而晚期患者的生存期更短。传统的化疗、免疫治疗对于BRAF V600的疗效有限，而免疫检查点抑制剂的治疗仅能给BRAF V600突变的患者带来2.5～5.3个月的无进展生存期（PFS）。靶向治疗的出现，给此类患者带来了希望，达拉非尼是一种选择性的BRAF激酶抑制剂，而曲美替尼是一种可逆的高选择性MEK1、MEK2的激酶活性变构抑制体，因此，达拉非尼与曲美替尼创新型的“完美联合”，可以从上下游同时阻断BRAF和MEK，进而对于MAPK上下通路形成全面的抑制，使得此类患者的疗效达到最高，病灶可以得到快速而显著的缓解。

在达拉非尼联合曲美替尼的全球注册临床研究BRF113928中，一线客观缓解率（ORR）达64%，中位PFS达14.6个月，中位OS超过两年，达24.6个月，同时，我国的注册临床研究也即将在8月召开的2022世界肺癌大会（WCLC）上公布国人自己的临床研究数据，在刚刚发布的摘要中，可以看到中国研究数据高于国际数据，ORR高达75%。鉴于达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变NSCLC患者治疗中的有利数据，今年3月NMPA批准了达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗，并且不分治疗线数，一、二线均可。今年《指南》在更新时也首次将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600突变晚期NSCLC唯一治疗推荐，将其作为BRAF V600突变阳性NSCLC的标准治疗方案。期待达拉非尼联合曲美替尼能够尽快进入医保，进一步提高该治疗方案可及性，使得更多患者受益。

当然，达拉非尼联合曲美替尼的上市仅是开始，未来在BRAF V600突变晚期NSCLC的治疗过程中，还有诸多问题值得进一步探索，例如：由于MAPK信号通路异常与肿瘤耐药具备相关性，因此，是否可以在双靶的基础上联合抗血管、联合化疗进行重症或是脑转移患者的治疗。希望大家未来能够组成多学科团队，进行多中心临床研究，进而获得属于我们中国患者的数据，丰富临床实践，满足更多未能满足的临床需求。

MCC号TML22071877有效期2023-07-22，资料过期，视同作废。

此文章内容仅供医疗卫生等专业人士参考。

责任编辑：TY
排版编辑：Lillian