广东省人民医院乳腺肿瘤科主治医师，教学秘书，北京大学医学博士
广东省医学会乳腺病学分会青年委员会 秘书
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专业委员会 委员
广东省女医师协会整形美容专业委员会 委员
擅长乳腺癌的早期诊断、乳腺癌保乳手术、乳腺癌术后整形及重建，专注于乳腺癌新辅助治疗及多学科个体化综合治疗策略
主要从事三阴型乳腺癌的新辅助治疗、前哨淋巴结活检等相关临床及转化研究
至今已发表SCI论文27篇，其中第一作者5篇，包括：International Journal of Cancer, Therapeutic Advances in Medical Oncology, Annals of Translational Medicine, World Journal of Surgical Oncology等杂
组织参与多项国际、国内多中心临床研究
以第一作者发表的NeoCART研究，被《2022 NCCN乳腺癌临床实践指南》收录，是NCCN指南新辅助领域唯一来自中国的研究
同时该研究也被CSCO、CBCS指南收录
以第一作者发表的“Application of a carbon nanoparticle suspension for sentinel lymph node mapping in patients with early breast cancer: a retrospective cohort study”被《中国早期乳腺癌前哨淋巴结活检临床实践指南》引用收录
获广东省医学会第十二届乳腺病学学术会议青年论坛一等奖
第十六届全国乳腺癌会议优秀论文三等奖
广东省医学会第九届乳腺病学学术会议优秀论文二等奖等
三阴型乳腺癌标准新辅助化疗方案是蒽环序贯紫衫，在此基础上联合铂类能够显著提高病理学完全缓解率和远期生存率，但同时会带来治疗相关不良反应。如何精准预测获益人群是目前研究的重点。同源重组修复缺陷（HRD）能够识别从新辅助含铂方案中获益的患者，特别是BRCA野生型但携带HRD的肿瘤。对于BRCA突变患者，以蒽环为基础的新辅助化疗已足够；而非HRD携带者将不能从铂类药物中获益。
【关键词】三阴型乳腺癌；新辅助化疗；铂类；同源重组修复缺陷
三阴型乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)是缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、及ERBB2(Her2)受体表达的一类乳腺癌亚型，占所有乳腺癌的10-15%。与其他亚型相比，TNBC预后较差[1,2]。
目前，新辅助治疗是临床淋巴结阳性或肿瘤大于2cm的早期TNBC患者标准处理模式[3]。新辅助后达到病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)的TNBC患者无事件生存期(event-free survival, EFS)和总生存期(overall survival, OS)优于有浸润性肿瘤残留患者[1,4,5]。
长期以来，蒽环、紫杉类联合或序贯方案是TNBC新辅助化疗标准。近年来，有研究在标准方案中添加铂类，显著提高了pCR率，但同时带来了更多的治疗相关不良事件(Adverse Events, AEs)相关[6-9]。因此，如何精准预测获益人群、降低铂类相关的不良反应，是目前研究的重点。
一、铂类在三阴型乳腺癌新辅助中的应用进展
1、添加铂类提高pCR率，血液学毒性增加
部分II期随机对照临床试验(randomized clinical trial, RCT）结果显示在新辅助化疗方案中加入铂类可显著提高TNBC的pCR率。GeparSixto研究中，紫杉加蒽环加贝伐单抗的基础上再联合卡铂，pCR率从36.9%提高到了53.2%(P=0.005)[7]。而后，CALGB 40603(Alliance)研究在单周的紫杉醇序贯剂量密集AC方案的基础上，联合卡铂使pCR率显著提高(54% vs.41%, P=0.003)[8]。
2018年，Sibylle Loibl等人报道了首个III期RCT——BrighTNess研究的结果：紫杉醇联合卡铂加奥拉帕利组患者pCR率高于单纯紫杉醇组(53% vs.31%, P<0.0001)，但与紫杉醇联合卡铂组相比没有统计学差异(58%, P=0.36)[9]。BrighTNess研究的结果进一步奠定了铂类在TNBC新辅助化疗中的重要作用。同年，一项纳入了9项RCT、2109名患者的meta分析结果显示，新辅助化疗方案中添加卡铂将pCR率从37.0%显著提高到52.1%(OR 1.96, 95% CI 1.46-2.62, P<0.001)[10]。
然而，将卡铂与蒽环、紫杉方案联合使用显著增加了治疗相关不良反应，尤其是血液学毒性。研究报告的治疗完成率仅为64%-88% [7-9]。
2、去除蒽环保留铂类的尝试
由于蒽环类药物的长期心脏毒性以及与卡铂联合多药使用的血液学毒性，几项单臂研究探索了去除蒽环而保留紫杉醇和卡铂的新辅助化疗方案。我中心前期发表的一项II期前瞻性单臂研究结果显示，四周期剂量密集紫杉醇加卡铂方案在TNBC亚组中的pCR率为57.92%[11]。Priyanka Sharma等通过两个队列研究的合并分析，显示六周期多西他赛联合卡铂(DCb)方案的pCR率和残留癌负荷(Residual Cancer Burden, RCB)0/1率分别为55%和68%[12]。从绝对值来看，紫杉联合卡铂方案的pCR率似乎高于既往研究中报道的紫杉-蒽环类方案[8,13,14]。
随后，两项II期RCT研究，将多西他赛联合卡铂（DCb）方案与标准方案进行对比。NeoSTOP研究证实了6周期DCb方案的pCR和RCB0/1率与紫杉醇加卡铂序贯蒽环加环磷酰胺相似[15]。我中心发表的另一项Ⅱ期、多中心、前瞻性、随机对照NeoCART研究，旨在评估6个周期DCb与表柔比星加环磷酰胺序贯多西他赛(EC-D)的有效性和安全性。DCb组的pCR率(61.4%)显著高于EC-D组(38.6%)，pCR率的绝对值差异为22.8%[16]（图1）。
基于以上的证据，2022年v1版NCCN指南将紫杉醇/多西他赛联合卡铂方案作为TNBC新辅助方案进行推荐，以增加获得pCR的机会，但仍需平衡潜在获益和毒性风险。
图一 两组的病理完全缓解率(pCR)
DCb，多西他赛加卡铂；EC-D，表阿霉素加环磷酰胺序贯多西他赛
3、新辅助研究生存数据更新
最近，铂类相关新辅助RCT研究更新了生存分析的结果。
GeparSixto研究中位随访47.3个月时，TNBC组添加卡铂带来了无疾病生存期(Disease Free Survival, DFS)的显著延长: 两组3年DFS分别为 86.1%和75.8%(HR 0.56, 95%CI 0.34-0.93)。三年OS虽未达到统计学差异但仍有绝对值的提高(91.9% vs.86.0%, HR 0.60, 95%CI 0.32-1.12)[17]。BrighTNess研究随访4年数据显示，与单独使用紫杉醇相比，卡铂加奥拉帕利联合紫杉醇组患者的EFS获得显著改善(HR 0.63, 95%CI 0.43-0.92, P=0.02)。但卡铂加奥拉帕利联合紫杉醇组与卡铂联合紫杉醇组的EFS没有显著差异(HR 1.12, 95%CI 0.72-1.72, P=0.62)。对卡铂联合紫杉醇与单独使用紫杉醇患者进行事后比较，结果同样显示EFS具有显著改善(HR 0.57, 95%CI 0.36-0.91)。中位随访4年，卡铂加奥拉帕利联合紫杉醇组EFS为78%(95%CI 73.5-83.2)，卡铂联合紫杉醇组为79%(95%CI 72.9-86.2)，而单用紫杉醇组为69%(95%CI 61.3-76.6)[18]。
然而，CALGB 40603(Alliance)的结果却不尽相同。中位随访7.9年的结果显示，添加卡铂组的pCR提高并没有转化为远期EFS(HR 0.94, 95%CI 0.67-1.32, P=0.72)和OS的改善[19]。为何会与GeparSixto和BrighTNess得到相反的结果，研究者也进行了讨论——可能与含卡铂治疗组有更多患者没有完成紫杉醇计划疗程相关(35% vs.15%)。另外，对手术后非pCR患者的强化辅助治疗以及研究的总体设计样本量（EFS和OS非主要研究终点），都会影响生存分析的结果。
一项最新的荟萃分析评估了以铂为基础的新辅助化疗对TNBC患者的生存影响。该研究共纳入16项RCT的681例患者，中位随访时间为47至67个月[20]。与不含铂方案相比，以铂为基础的新辅助化疗与EFS的提高显著相关(HR 0.70, 95%CI 0.56-0.89)，死亡风险绝对值降低18%(HR 0.82, 95%CI 0.64-1.04)。至此，铂类在TNBC新辅助化疗中的重要作用已毋庸置疑。
4、免疫联合的化疗基石
随着KEYNOTE-522公布pCR和EFS双主要终点的阳性结果，免疫联合化疗成为早期高危TNBC新辅助治疗的标准。FDA批准了派姆单抗在TNBC新辅助治疗的适应症，派姆单抗联合紫杉醇加卡铂序贯EC/AC的方案也纳入了NCCN指南推荐。
在TNBC新辅助治疗进入免疫治疗时代后，铂类在其中的地位和作用是否会发生变化？联合铂类化疗的KEYNOTE-522试验组获得了高达64.8%的pCR率[21]；而去除蒽环仅联合紫杉卡铂的NeoTRIP研究，作为主要研究终点的EFS数据虽尚未公布，但次要终点pCR并未获得显著升高(43.5% vs.40.8%, P=0.66)[22]。而当免疫联合不含铂类的紫杉序贯蒽环时，IMPASSION 031也获得了阳性结果，pCR绝对值升高16.5%(57.6% vs.41.1%, P=0.0044)[23]；GeparNUEVO研究pCR提高虽然没有统计学差异(53.4% vs.44.2%, P=0.182)，但3年iDFS(85.6% vs.77.2%, P=0.0398)和OS(95.2% vs.83.5%, P=0.0108)提高显著[24]。
因此，随着免疫治疗的加入，铂类在TNBC新辅助治疗的地位重新变得扑朔迷离。什么样的方案才是免疫治疗的最佳搭档，或许还需要更多的研究来讨论和证实。
二、疗效预测及筛选获益人群
1、BRCA突变的悖论
BRCA基因的致病性突变发生在约15-20%的TNBC患者中[25,26]。临床前研究发现BRCA突变患者对铂类药物更敏感[27,28]。
在一项针对转移性或复发局部晚期TNBC的TNT研究中，将376例患者随机分配到卡铂或多西他赛治疗组。在ITT人群中两组客观缓解率(objective response rate, ORR)并没有显著差异(31.4% vs.34.0%, P=0.66）；但在BRCA1/2有突变的患者中，卡铂组客观缓解率显著升高(68.0% vs.33.3%, P=0.03)[29]。同样，另一项在转移性TNBC的一/二线治疗的TBCRC009研究，使用顺铂或卡铂在BRCA1/2突变患者的ORR为54.5%，显著高于BRCA野生型患者的19.7%(P=0.022)[30]。
虽然上述的研究表明BRCA突变可以预测单药铂类的疗效，但在新辅助治疗阶段，几项RCT的结果却表明BRCA突变的TNBC患者不能从额外添加的铂类中获益[31-33]。相反，在BrighTNess和GeparSixto试验的不含卡铂组中，BRCA突变患者的pCR率高于BRCA野生型患者[9,31]。我中心最近发表的一项META分析结果显示，在含铂新辅助方案中，BRCA突变组与BRCA野生型组的pCR率无统计学差异(63.0% vs.56.6%, 95%CI 0.77-5.23, P=0.16)[34]。
为何不同的研究会得到不同的结果？肿瘤分期、治疗阶段、药物联合方案是否会影响BRCA突变与铂类获益的相关性？虽然BRCA基因在双链DNA断裂的同源重组修复(homologous recombination repair, HRR)中起着关键作用，但在BRCA 野生型的患者中，HRR修复通路上的其他基因突变，都有可能造成同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency, HRD）。这些携带HRD但BRCA野生型的肿瘤，同样可能会对DNA损伤剂（如铂类药物）敏感。
2、同源重组修复缺陷（HRD）识别获益人群
某些BRCA野生型的散发性TNBC与BRCA突变肿瘤具有相似的分子病理特征，这些肿瘤可以通过HRD来识别。目前，HRD主流检测方式包括Myriad Genetics和Foundation Medicine。
我中心发表的一项纳入7项研究、1387例患者的META分析结果显示，携带HRD的TNBC肿瘤更容易获得pCR(52.9% vs.27.0%, OR 3.84, 95%CI 1.93-7.64, P=0.0001)[34]（图2）。进一步区分化疗方案，含铂方案中HRD携带者比非HRD携带者有明显更好的pCR获益(60.3% vs.32.8%, OR 4.66, 95%CI 1.85-11.71, P=0.001)；在不含铂方案的患者中pCR率与HRD状态无关(34.3% vs.20.5%, OR 1.89, 95%CI 0.81-4.43, P=0.14)。进一步分析显示，含铂新辅助化疗方案中若含有蒽环，会降低HRD对pCR率的预测效能（P<0.001）；而将BRCA突变患者排除、仅分析携带HRD的BRCA野生型TNBC时，HRD状态与pCR仍旧显著相关且结果的异质性降低。
分析原因，可能是由于BRCA突变携带者对无卡铂组联合使用的化疗药物（如蒽环类）的治疗反应同样较好。蒽环类药物通过介导DNA的单、双链断裂从而发挥抗肿瘤作用[35]。因此，BRCA突变携带者在蒽环类药物治疗下获得更高的应答率似乎是合理的。也就是说，在蒽环的基础上再添加卡铂无法使pCR率进一步升高。在TBCRC031试验中也观察到了同样的结果，即BRCA突变携带者中顺铂组的pCR率并不高于多柔比星联合环磷酰胺[36]。另一方面，TNT试验的结果证实，多西他赛组BRCA突变与pCR率无关[29]。在不含蒽环类药物的试验中，BRCA状态仍然是卡铂疗效的预测因子[37]。
图2 新辅助化疗的pCR率与HRD显著相关，含铂类化疗组，HRD阳性患者的pCR率显著高于HRD阴性患者；不含铂化疗组，pCR率在两组间没有显著差异
因此，HRD状态可以识别出真正能够从新辅助含铂方案中获益的患者——即BRCA野生型但携带HRD的肿瘤。对于BRCA突变患者，以蒽环为基础的新辅助化疗已足够；而非HRD携带者将不会从含铂新辅助化疗方案中获益。HRD作为潜在的新辅助含铂化疗疗效预测生物标志物，为实现TNBC新辅助治疗的精准筛选、分类而治、有效预测、以及选择联合免疫治疗的最优化疗基石提供了可能性。
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