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【中国之声】朱丽教授：立足III期ELEGANT研究——HR+/HER2-早期乳腺癌辅助化疗药物的安全性和疗效比较

2022年07月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在中国，化疗仍是HR+/HER2-早期乳腺癌常用的辅助治疗方法，然而由于化疗的细胞毒作用，药物的选择与组合至关重要。过去已有研究探索了去蒽环类药物方案的疗效，然而，目前尚无试验在疗效或安全性方面对表柔比星和环磷酰胺 (EC) 与多西他赛和环磷酰胺(TC)进行头对头比较。近日，由上海交通大学医学院附属第一人民医院朱丽教授牵头开展的一项ELEGANT大型III期临床研究结果发表在Cancers 杂志上。【肿瘤资讯】特邀其主要研究者，立足于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助化疗，全方位解读该项研究。

朱丽教授

主任医师、研究生导师、法国巴黎第七大学访问学者

上海交通大学医学院附属第一人民医院甲乳外科科主任

香港大学外科学硕士、上海交通大学外科学博士

北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会主委

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委

上海市医学会普外科专科分会乳腺外科副组长

上海市医学会肿瘤学分会乳腺学组副组长

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员

中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员

中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员

北京癌症防治学会乳腺癌专委会青委常委

主持多项国家级及市级乳腺癌科研课题，在国际知名期刊 J NCCN，CLINICAL BREAST CANCER，ONCOLOGIST 等发表SCI论文数十篇，牵头多项全国多中心乳腺癌临床研究

瞻前沿：HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗进展

HR+/HER2-早期乳腺癌约占所有乳腺癌的2/3以上，关系到大多数乳腺癌患者的预后，因此其治疗尤为关键。根据CSCO BC指南^[1]，我们把HR+/HER2-早期乳腺癌进行分层治疗。何谓分层治疗呢？对于低危的患者可以考虑选择豁免化疗的方式，而高危患者除了化疗以外，也可强化内分泌治疗，同时联合靶向治疗进一步降低复发风险。

多西他赛和环磷酰胺 (TC) 以及蒽环类药物和环磷酰胺 (AC/EC) 均为淋巴结阴性、HR+/HER2-早期乳腺癌患者的可选化疗方案，是早期乳腺癌辅助化疗的基石。化疗是患者治疗的最后一道屏障，由于化疗的细胞毒作用，患者很难获得长期生存上的获益。辅助内分泌治疗成为了HR+乳腺癌患者的全新选择。在进行辅助内分泌治疗时，不建议与辅助化疗同时使用，化疗周期结束后可再开始内分泌治疗。

对于绝经前的患者，卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂（AI）治疗，相较单用他莫昔芬或卵巢功能抑制联合他莫昔芬可显著降低复发转移风险。此外，对于早期高危患者，延长内分泌治疗到10年，或者使用CDK4/6抑制剂+AI 2年的强化辅助治疗也可以进一步降低复发转移风险。

然而，目前HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗仍处于分层治疗阶段，虽在一定程度上对不同类型的群体给予了分类，但是仍然无法对每一个患者进行精准的个体化治疗；此外辅助化疗面临的毒副反应，辅助内分泌治疗的耐药及CDK4/6抑制剂进展后的问题，都是我们目前面临的挑战。

领实践：HR+/HER2-早期乳腺癌辅助化疗药物的精准选择

2022 CSCO BC指南^[1]明确指出，早期HR+/HER2-乳腺癌辅助化疗方案主要以蒽环类药物或紫杉类药物联合环磷酰胺（C）为基础。蒽环类药物包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星（A），紫杉类药物包括紫杉醇、多西他赛（T）。

在临床实践中，其化疗方案的制订取决于患者疾病对化疗的反应性与疾病复发风险。一般而言，LuminalA型乳腺癌由于ER、PR表达高，对化疗反应较差，若存在需要化疗的指标（如淋巴结1~3阳性），则可推荐AC或TC方案；但对于淋巴结≥ 4个的高危患者，可推荐AC-T的方案。

另外，Ki-67表达水平也是选择化疗时的重要考量因素之一。对于其他危险因素较低的患者（HR +/HER2-，TINO），若Ki-67 ≥ 30 %，推荐进行辅助化疗；若Ki-67≤ 14% ，由于获益不明确，目前并不推荐辅助化疗；若Ki-67为15%~30%，可考虑多基因检测，综合考虑患者的意愿、对化疗的耐受程度及化疗可能带来的获益及风险，充分与患者沟通后决定是否需要进行辅助化疗。

克难关：早期HR+/HER2-乳腺癌辅助化疗面临的挑战

不同的化疗药物与剂量，会引起不同的副作用。其中，常见的是消化道反应和骨髓抑制。消化道反应中恶心呕吐最为常见，也包括食欲减退、腹痛、腹泻、便秘等。骨髓抑制即骨髓的造血功能受到了抑制，患者外周血中的白细胞、血小板和红细胞数量会减少。白细胞减少可导致机体免疫力下降，容易感染、发热；血小板下降可引起出血，包括鼻腔、牙龈等部位的出血；红细胞下降，可导致贫血，面色苍白、头晕乏力。另外，蒽环类药物也会导致患者严重的心脏毒性^[2]。

化疗不可避免会产生不同程度的副作用，因此化疗药物的选择与组合方式至关重要，需以平衡疗效与安全性为基础，以治愈患者为最终目的，提高患者的生活质量。

拓未来：III期ELEGANT研究证实EC方案与TC方案无显著生存差异

ELEGANT是一项前瞻性、随机、开放标签、非劣效性血液学安全性试验^[3]，旨在比较表柔比星和环磷酰胺 (EC) 与多西他赛和环磷酰胺(TC)治疗的安全性特征。研究入组了淋巴结阴性、HR +/HER2-乳腺癌患者，按1:1的比例，随机分配接受4个周期的EC (90/600 mg/m2) 或TC (75/600 mg/m2) 辅助化疗，每3周一次。主要终点是意向治疗基础上根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准第4.0版定义的3级或4级中性粒细胞减少症的发生率。非劣效性定义为 95%CI 上限小于15%的非劣效性界值。

在意向治疗人群中，分别有140例和135例患者被随机分配到 EC 组和 TC 组。对于主要终点，EC组3级或4级中性粒细胞减少症的发生率为50.71%(95%CI：42.18%，59.21%)，TC组为48.15%(95%CI：39.53%，56.87%)（95%CI风险差异：-0.100，0.151），表明 EC 组非劣效性的假设成立。对于次要终点，EC组的所有等级贫血发生率较高 (EC 42.86%vs TC 22.96%，p = 0.0007)，EC组中更多患者发生恶心/呕吐、脱发和指甲变化 (p < 0.01)。两组的无病生存期无统计学差异 (p = 0.13)。由此可见，EC组3级或4级中性粒细胞减少症发生率方面不劣于TC。

近年来，几项试验探索了去蒽环类药物方案的疗效，尤其是对 HER2 阴性乳腺癌患者，发现是一种可行的替代方案。然而，迄今为止，尚无试验在疗效或安全性方面对 EC 与 TC 进行头对头比较。因此，ELEGANT是第一项比较 EC 与 TC 安全性特征的前瞻性、随机、开放标签临床试验。

在目前特别关注低风险Luminal型乳腺癌患者的研究中，考虑到疗效和毒性，去蒽环类药物治疗方案可能是一个选择。我们的研究首次报道了 EC与TC 的疗效结果，两者在生存上无显著差异，为低风险Luminal型乳腺癌患者化疗方案提供了有利的证据。

总而言之，III期ELEGANT研究在国际舞台上发出了闪亮的中国之声，给予了HR+/HER2-早期乳腺癌辅助化疗坚实的循证医学证据。最近，想必大家有听闻周杰伦最新发布的歌曲，我想他是致敬历史上那些最伟大的作品。而我们发表的临床研究实质也代表了诸多研究者们在乳腺癌治疗领域不懈的探索，也是为了致敬从历史到现在最伟大的临床研究，相信随着中国学者临床研究的广泛开展，愈来愈多的中国数据将走向世界舞台，为中国乳腺癌患者带来更多的生存获益。

参考文献

[1] 《CSCO乳腺癌诊疗指南（2022年版）》

[2] 王晶晶，等. 乳腺癌患者化疗常见不良反应护理体会. 中国保健营养，2016，26(11): 368-369.

[3] Liu D, Wu J, et al. The Comparative Safety of Epirubicin and Cyclophosphamide versus Docetaxel and Cyclophosphamide in Lymph Node-Negative, HR-Positive, HER2-Negative Breast Cancer (ELEGANT): A Randomized Trial. Cancers (Basel). 2022 Jun 30;14(13):3221.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-tong

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