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【ASCO 2016】周彩存教授谈EVIDENCE 研究：亚洲人+国产药，埃克替尼我们可以期待什么？

2016年06月06日

EVIDENCE研究的背景和要解决的临床问题是什么？

周彩存教授：EVIDENCE临床研究是很重要的研究。EGFR突变对在晚期病人中是意义重大，该类病人用靶向治疗，PFS得到延长，OS也比单用化疗提高很多。更重要的是，靶向治疗给病人带来了更好的手术治疗，没有化疗引起的白细胞下降，胃肠道反应，肾功能受损这些副作用，故而靶向治疗有着明显的优势。这么好的药物，对晚期病人有非常好的疗效。这时候，人们会问，这些能否用于早期病人，能否用于辅助治疗，这就是我们研究的主要内容。术后II期与IIIA期的病人，通常需要做辅助化疗，而辅助化疗的受益程度是相当有限的，最新的标准辅助化疗是长春瑞滨+顺铂。这些化疗方案的胃肠道反应、骨髓毒性反应都很大。对晚期病人，其疗效显然比靶向药物小得多，有了这么多考量，我们希望将靶向药物跟标准的辅助化疗药物进行比较，对早期的术后患者，究竟哪个疗效更好。经过跟贝达公司的上层领导和相关专家的探讨，我们觉得做这个研究非常有必要。所以我们就启动了EVIDENCE这个III期临床研究。该研究的目的是为了验证靶向治疗在辅助治疗中的地位，同时该项临床研究也是为了注册而进行的。

目前在EGFR突变的早期肺癌患者辅助治疗中，之前也有很多研究，EVIDENCE研究设计上有什么不同？

周彩存教授：靶向药物用于辅助治疗，已经有了一些探索。第一个探索是加拿大人做的，用吉非替尼作为辅助治疗，术后IB-IIIA期的患者接受治疗，这个临床研究是不加选择的，所有术后患者均参与该临床研究，非常遗憾的是，试验进行到半程的时候，ISEL研究表明吉非替尼未能改善总生存，该研究夭折。该研究中患者只服用了4-5个月吉非替尼，最后出现阴性结果。阴性结果的原因有很多。第一个原因它不加选择，我们知道白种人EGFR突变率比较低，在这个群体中，靶向治疗的群体比较小；第二个原因，很多IB期的病人参加了试验；第三个原因，服药时间比较短。这是第一个尝试，也是提前终止的一个研究。第二个大型研究RADIANT 研究是III期临床研究，这个临床研究启动也比较早，但它没有注意到EGFR突变的重要性，它强调免疫组化，强调FISH阳性的病人，将IB-IIIA期开完刀的病人，随机分为2大组，一组用厄洛替尼，一组用安慰剂，病人可以接受辅助化疗，该研究样本量大，最后的结果告诉我们在不加选择的情况下，厄洛替尼未能显著改善DFS 、OS。因为这个试验样本量较大，并且进行到了最后，我们可以对EGFR突变做亚组分析。我们发现了一个有趣的现象，在EGFR突变的病人，厄洛替尼做辅助治疗DFS明显提高，由26个月提高到46个月，改善程度非常大。而OS有某种程度的改观，但是P值没有过关，因为这个临床研究EGFR突变病人的样本量比较小。这个研究，给我们这样的信号，貌似辅助靶向治疗是有效的。近期我们看到来自MSK的一项回顾性临床研究，是由EGFR有突变的病人参加的II期临床研究。同样，我们看到了EGFR有突变的病人，用辅助靶向治疗，无论是吉非替尼还是厄洛替尼，DFS都有大的改善，而OS没有统计学的差异。综合这些临床研究，我们看到这样的现象，靶向药物不加选择地用于所有病人是不合适的；它只适合手术以后EGFR有突变的病人，它能够给这些病人带来临床受益。在这三个临床研究之后，还有很多临床研究。第一个是日本的，吉非替尼跟安慰剂，跟辅助化疗头对头比较的临床研究，这项研究即将完成。我们吴院长启动的吉非替尼和NP，头对头对照的III期临床研究。这两个研究的主要研究终点是DFS。我们大家知道作为辅助治疗，DFS显然不足够，我们希望的是病人活得长。这两个研究，样本量不是特别大，以DFS为研究终点，而辅助治疗强调的是OS的改善。而EVIDENCE在研究设计上，跟前面研究有所不同，一是样本量是最大的，二是以DFS为研究终点，同时有足够的power来看出OS的差异，我想这个临床研究是值得关注的。它以标准的辅助化疗方案作为参照，比较国产自主研发的埃克替尼在辅助治疗中的地位，这个研究是针对中国人、中国产品设计的，也就比其他临床研究更加重要，更有意义。所以在今年的ASCO上，可以看到我们的临床研究作为post。对于这个研究我们只讲了研究设计的思路，实际上主要的结果还没有出来。在这里告诉大家，我们的研究得到了全球的关注，我们期待该项研究早日完成，结果能够早日呈现，能够给中国患者术后辅助治疗提供新的选择。这是我们期待的，也是所有研究者、患者及家属的期待。

此实验对我们临床实践有什么影响？

周彩存教授：如果这个临床试验获得阳性结果，病人DFS改善或者OS改善，将会改变我们的治疗策略。我前面讲过，这个临床试验是以注册为目的，将来IB-IIIA期的术后病人如果有EGFR突变，可以不采取辅助化疗而直接采取靶向治疗，而辅助靶向药物应该就是凯美纳。那么这个临床研究的意义就非常大。因为腺癌病人很多，占了50%-60%以上，腺癌病人中一半以上存在EGFR突变，也就是说这些研究如果成功，将造福于近30%的早期非小细胞肺癌患者。