基于BOLERO-2研究的优异结果和我国桥接研究BOLERO-5的结果公布，2022年2月，mTOR抑制剂依维莫司获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合依西美坦用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败后的HR+/HER2-、绝经后晚期女性乳腺癌患者。依维莫司安全性良好，主要不良事件（AE）为口腔炎、皮疹、乏力、非感染性肺炎等。对于AE的充分认识和良好管理有助于提高患者用药依从性和生活质量，使药物获益最大化。
中山大学附属肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会 （CBCS ）青年专家组成员
广东省抗癌协会 化疗专业委员会 常务委员兼秘书
广东省精准医学应用学会 肿瘤综合治疗分会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治委员会 乳腺癌专业委员会委员兼秘书
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会常务委员
广东省医学教育协会 肿瘤学专业委员会常委委员
广州抗癌协会 乳腺癌专业委员会常务委员
从临床试验到真实世界，依维莫司显著改善HR+/HER2-ABC患者生存
HR+分子分型的乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的60%-70%，内分泌治疗是此类患者最主要的治疗方式。然而晚期患者治疗过程中不可避免会出现内分泌耐药。随着对内分泌耐药机制的理解，对PI3K/AKT/mTOR通路的发现和mTOR抑制剂的问世为内分泌耐药患者带来了新型有效治疗选择。
Ⅲ期BOLERO-2研究[1]是一项对比依维莫司+依西美坦和安慰剂+依西美坦治疗芳香化酶抑制剂（AI）耐药患者的全球多中心Ⅲ期研究。724例AI治疗进展的HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者随机接受依维莫司+依西美坦或安慰剂+依西美坦治疗，结果显示两组中位无进展生存期（PFS）分别是7.8个月 vs 3.2个月（HR 0.45，P＜0.001），依维莫司显著改善了患者预后。随后，中国开展了BOLERO-5桥接研究[2]。159例AI治疗进展的HR+/HER2-绝经后ABC患者随机接受依维莫司+依西美坦或安慰剂+依西美坦治疗，结果显示两组中位PFS分别是7.4个月 vs 2.0个月，依维莫司将疾病进展或死亡风险显著降低48%。基于BOLERO-2研究结果，早在2012年，依维莫司已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HR+/HER2-ABC患者的治疗。基于BOLERO-5研究结果，依维莫司在我国获批乳腺癌治疗适应症，为我国患者带来内分泌治疗新选择。
随着依维莫司在临床中的广泛应用，真实世界证据也在不断积累。4EVER[3]、EVEREXES[4]等研究显示依维莫司在真实世界中同样具有优异疗效，接受依维莫司联合内分泌治疗的患者PFS为5.6~9.2个月，与临床研究数据类似。一项中国真实世界证据对比了哌柏西利治疗进展的患者接受依维莫司为基础的方案、西达本胺为基础的方案和哌柏西利为基础的方案疗效，显示3种方案的中位PFS分别是5.1个月 vs 3.1个月 vs 2.6个月[5]，真实世界数据再次夯实了依维莫司的疗效。
依维莫司安全性良好，AE多为低级别，不影响治疗获益
十余年的应用数据显示依维莫司整体安全性良好，常见AE为口腔炎、皮疹、乏力、非感染性肺炎和代谢异常等。在临床研究和临床实践中，依维莫司常见AE多为1~2级，3~4级AE发生率较低。依维莫司相关的AE事件在各个年龄、地理区域人群中分布类似，并且发生率和治疗线数具有相关性。在用于一线或二线治疗时，AE发生率低于后线治疗。
口腔炎是依维莫司最常见AE。一项探索口腔炎对于依维莫司疗效影响的荟萃分析显示，依维莫司治疗开始后8周内发生口腔炎和未发生口腔炎的患者PFS分别是8.5个月和6.9个月，可见发生口腔炎的患者PFS反而更长[6]。
做好AE管理，提高患者获益
尽管依维莫司AE多为低级别，但是AE有可能影响患者的治疗信心和生活质量。因此，应做好不良反应全程管理，对AE的充分认识和良好处理有助于改善患者依从性，达到治疗和获益的持续。
口腔炎
口腔炎是依维莫司最常见AE。依维莫司导致的口腔炎常表现为口疮样，为口腔黏膜的炎性反应或溃疡，可伴局部疼痛和味觉异常。在BOLERO-2研究中，依维莫司组口腔炎发生率为59%，48周时≥2级口腔炎发生率为33%。口腔炎一般在治疗前8周内发生，持续时间短，82%的患者中位7.4周可完全缓解[1]。
SWISH研究[7]是美国、多中心、单臂、2期非盲预防性试验，结果显示预防性使用含地塞米松漱口水后，8周时所有疾病口腔炎发生率为21.2%，≥2级口腔炎发生率2.4%，较BOLERO-2研究降低。对于轻度口腔炎，可正常饮食，每日漱口。有症状口腔炎发生影响进食时，可使用局部止痛治疗，酌情考虑局部激素治疗。发生2级口腔炎时，如果患者无法耐受，可暂停给药直至口腔炎≤1级。如果再次用药后依旧发生2级口腔炎或发生3级口腔炎，则应降低给药剂量。发生4级口腔炎时应明确是否存在真菌感染，并停用依维莫司。
应在用药前提高患者意识，做好宣教，告知患者发生口腔炎可能，教育患者应养成良好口腔卫生习惯以及进行预防措施，并告知患者发生口腔炎后应向主管医生报告症状并及时采取相应处理。
非感染性肺炎
非感染性肺炎是依维莫司值得关注的AE。表现为肺部非感染性、非恶性浸润特征，常表现为胸闷、咳嗽、呼吸困难等非特异性呼吸道症状和体征。YOUNGBC-5研究[8]对86例接受依维莫司治疗的中国晚期乳腺癌患者数据进行回顾，显示肺炎发生于依维莫司治疗前4个月内，多无症状，45例（52.3%）通过影像学检查发现，其中仅14例（31.1%）患者存在症状。
发生1级无症状肺炎时，不需要干预，可继续应用依维莫司。发生2级肺炎时，应根据症状严重程度考虑暂停用药和使用皮质激素，待症状改善至≤1级时可以较低剂量重新开始依维莫司治疗，如果4周仍未改善则停止治疗。发生3级肺炎时，应停止用药，除外感染后使用皮质激素，待症状改善至≤1级时可以较低剂量重新开始依维莫司治疗，再次发生3级则停止治疗。4级肺炎需永久停用依维莫司。
用药前应询问患者肺部病史，严重慢性肺病患者应避免使用依维莫司。治疗过程中注意相关呼吸道症状和定期进行CT监测。
皮疹
皮疹同样是依维莫司的常见AE。多种治疗后1个月内出现，多为1~2级。在相关临床试验中，29%~59%的患者发生皮疹，BOLERO-2研究中任何级别皮疹的发生率为39%，但3级以上皮疹发生率仅为1%[1]。皮疹常在治疗后1个月内出现，多为一过性。
当出现1级皮疹时，可局部使用激素。发生2~3级皮疹时，可口服激素治疗，进行剂量调整。发生4级皮疹时应对症治疗，并终止依维莫司治疗。预防重点在于患者知晓和及早干预，及时报告症状，做好保湿、防晒等一般皮肤护理。
代谢异常
依维莫司还可能引起代谢紊乱，表现为血糖、胆固醇和甘油三酯升高，多为 1~2 级，3 级少见。血糖或者血脂异常患者，应密切监控血糖血脂情况。
1级代谢异常无需特殊干预。2~3级代谢异常可使用降脂等药物，可暂停给药直至恢复至≤1级后重新给药。发生4级代谢异常时，应停止治疗。
小结
依维莫司联合内分泌治疗可改善HR+/HER2-ABC生存，并于今年获批乳腺癌适应症，为我国乳腺癌患者带来新的内分泌治疗方式。依维莫司具有口腔炎、非感染性肺炎、代谢异常等AE，多为1~2级，严重AE发生率较低，持续时间较短，不影响疗效。经过长期临床经验积累，依维莫司AE管理已经成熟，通过预防治疗、充分认识、及早发现、正规处理，有助于提高依维莫司的治疗依从性，将治疗获益最大化，并为患者带来更好的生活质量。
MCC号AFI22071224有效期2023-07-16，资料过期，视同作废。
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