中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者，将我国胃癌一线治疗推进至免疫治疗时代。本次ESMO世界胃道肠肿瘤大会（ESMO World GI）大会上，Checkmate 649研究又一次公布了更新结果，即中国亚组的两年长期生存数据结果。
为此，【肿瘤资讯】特邀新疆肿瘤医院唐勇教授、四川大学华西医院勾红峰教授、云南省肿瘤医院代佑果教授就Checkmate 649研究的更新结果和纳武利尤单抗联合化疗的疗效及应用前景进行分享。
·代佑果教授分享了Checkmate 649研究的更新结果，该研究证实纳武利尤单抗联合化疗治疗晚期胃癌患者实现了全人群获益，且中国人群的数据与全球一致；纳武利尤单抗的快速缩瘤效果提示，免疫治疗有潜力应用于转化治疗。
·勾红峰教授表示，基于Checkmate 649研究的结果，免疫治疗优势人群的选择不再强调PD-1表达水平的检测；此外，对于中国医生和患者而言，XELOX方案是更受青睐的化疗选择。勾红峰教授还分享了针对MDT诊疗模式的经验和见解。
·唐勇教授对Checkmate 649研究进行了整体回顾，并对代佑果教授、勾红峰教授的讲评内容进行了总结。他认为，纳武利尤单抗及免疫治疗在消化道肿瘤领域的应用前景广阔，全人群的生存获益意味着纳武利尤单抗将中国胃癌治疗推进至免疫时代，未来仍需进一步拓展MDT模式的应用、探索更多生物标志物，以实现更加精准、更大获益的治疗。
Checkmate 649研究实现全人群获益，纳武利尤单抗联合化疗闪耀晚期胃癌一线治疗
代佑果教授：Checkmate 649研究的更新数据令人瞩目，尤其是中国亚组数据。研究总共纳入了2000多名既往未经治疗、不可切除的晚期转移性胃癌、胃食管连接部癌及食管腺癌患者。其中中国患者208例，有156例（约占75%）的患者PD-L1 CPS≥5。试验组接受纳武利尤单抗联合化疗，对照组接受单纯化疗。研究的主要终点是PD-L1 CPS≥5的患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括PD-L1 CPS≥1和≥10的患者的OS、PFS，所有随机人群的PFS，以及客观缓解率（ORR）。
在本次ESMO World GI会议上，Checkmate 649研究公布的最新数据截至2021年5月27日，中国人群的中位随访时间为25.1个月。中国亚组的分析结果显示，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗为中国晚期胃癌患者带来了具有显著临床意义的OS获益，与先前发布的全球结果一致。在PD-L1 CPS≥5的胃癌人群当中，纳武利尤单抗联合化疗的两年OS为39%，而单纯化疗组是15%；在全人群中，纳武利尤单抗联合化疗的两年生存率达到35%，单纯化疗组为15%。因此，相较于单纯化疗，纳武利尤单抗联合化疗无论是在PD-L1 CPS≥5的人群还是全人群，都能使总生存率翻倍。
至于ORR，对于PD-L1 CPS≥5的人群，纳武利尤单抗联合化疗组的ORR为68%，单纯化疗组为48%；全人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的ORR 是66%，单纯化疗组是45%。因此，无论是PD-L1 CPS≥5的人群还是全人群，纳武利尤单抗联合化疗都比化疗保持了更高的ORR，且反应更加持久。
无论PD-L1表达如何，纳武利尤单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌均可获益
勾红峰教授：谈及哪些晚期胃癌患者会更适合免疫治疗方案或是从中获益更多，比较公认的是MSI-H患者；另外PD-L1 CPS≥5、TMB较高，或者EBV阳性的患者都被认为是免疫治疗的优势人群。临床实践、研究数据都证实，这些患者是能够从免疫联合化疗，甚至单纯免疫治疗中获益的。
实际上，比较有争议是PD-L1 CPS≤5甚至阴性的患者能否从免疫治疗中获益。此次Checkmate 649更新的数据，尤其是中国亚组的分析显示，不管PD-L1表达如何，纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌患者一线治疗中都能带来生存获益。纳武利尤单抗联合化疗用于晚期胃癌全人群一线治疗的适应症也已在中国获批。
中国的胃癌患者往往诊断时分期已经较晚，且肿瘤负荷相对较大；另外，国内的PD-L1检测尚未广泛普及。因此，最新版CSCO指南对于PD-L1 CPS≤5、肿瘤负荷较大且一般状况尚可的患者，将免疫联合化疗作为II级推荐；临床上对于这类患者，也是推荐这种治疗方案。
未来可能还需要进一步探索疗效预测方面的生物标志物，评估怎样的肿瘤微环境、哪些患者更加适合免疫联合化疗，筛选出真正能够从免疫联合化疗中获益的患者群体，使药物的选择更加精准、患者的获益更加明显。
中国医生患者更倾向于XELOX方案，临床实践需考虑特殊情况
勾红峰教授：关于化疗方案的选择，可以回顾一下不同III期临床研究的不同选择。Keynote 062研究选择的FP方案获得了阴性结果，Checkmate 649研究选择了XELOX方案和FOLFOX方案，ORIENT-16选用了XELOX方案，ATTRACTION 4则是SOX或CapeOX方案。
基于现有证据，FOLFOX和XELOX方案都可以考虑。Checkmate 649的全球数据显示，这两个化疗方案的比例接近1：1，最终疗效结果也非常一致。但在中国亚组的208例患者中，中国医生更倾向于选择口服的XELOX方案，该方案在中国亚组中比例高达81%到85%；相对于FOLFOX方案，接受XELOX方案的患者 ， OS的HR值相对更低（0.74 vs 0.5），获益似乎更明显。
在临床的实际操作中，由于FOLFOX方案需要持续静脉输注，且治疗时间每两周为一个周期，故而医生和患者都更倾向于选择口服的XELOX方案。但对于比较特殊的患者，例如存在进食梗阻、消化道大出血、癌性肠梗阻、卡培他滨不耐受等情况的晚期胃癌患者，可能仍需选择FOLFOX方案。
纳武利尤单抗联合化疗可快速缩瘤，有望实现外科转化治疗应用
代佑果教授：晚期胃癌的转化治疗即通过系统治疗，使晚期胃癌患者再次获得手术机会，在实施手术后达到延长患者生存的目的。Checkmate 649的研究结果发布以后，确实给我们带来了一些思考，尤其是在外科方面。Checkmate 649的结果已经促使CSCO指南将免疫联合化疗方案纳入一线推荐，未来继续外推应用到围手术期治疗中也是有一定可能性的。
在这次的更新数据中，无论是PD-L1 CPS≥5的人群，还是全部随机人群，相较于单纯化疗方案，纳武利尤单抗联合XELOX或者FOLFOX化疗组的ORR都更高，达到了65%以上。临床研究中，免疫联合化疗方案可以达到快速缩瘤的目的，因此其在未来具有极大的转化治疗应用前景。
目前，针对临床上潜在可切除或者不可切除的局部进展期胃癌患者，我认为免疫治疗会带来一些新的机会，使其通过转化治疗再次获得手术的机会，从而进一步延长生存的时间，提高生存质量，达到改善预后的目的。总而言之，Checkmate 649的数据让我们看到了免疫联合化疗应用于转化治疗的可能，未来免疫治疗的模式或许会成为上消化道肿瘤围手术期治疗的新选择。
胃癌诊疗已进入多学科协作的MDT模式，助力患者获得更佳治疗
勾红峰教授：MDT的重要性是毋庸置疑的，对于各个瘤种而言MDT诊疗模式都在愈发受到重视。在近十多年来的临床实践中，随着不同瘤种MDT在国内的广泛推进，很多患者的治疗模式都发生了改变。
在胃癌领域，MDT需要联合外科、肿瘤内科、放疗，以及消化内科、病理科、影像科等不同科室的成员，每个科室都在MDT的诊疗过程中发挥着非常重要的作用。在实际操作过程中，我们医院的MDT科室已经成立了近二十年，基本上形成了固定班底，包括不同专业、不同城市的医生，各个科室的副高或者主治医生、住院医生都会有固定的人员参与到MDT模式中。除了固定人员外，还有固定的时间点，我们医院会在每周四下午固定时间组织MDT讨论。譬如刚才提到的转化治疗问题，现在随着内科药物的发展、治疗模式的改变，很多患者都会接受转化治疗，这部分患者就是非常能够从MDT模式获益的人群。
当然，由于在实施过程中，涉及到医院的不同科室，以及存在病人转诊等问题，可能导致安排上的脱节；这也是MDT诊疗需要改进的地方。我们医院已经建设了针对胃癌的专病中心，中心里面内外科医生能够达到更加方便默契的配合，这种专病中心也有利于MDT模式开展更深层次的探索。
唐勇教授总结
对于癌症诊疗，《“健康中国2030”规范纲要》提出了三大要求，一是到2030年，实现总体癌症5年生存率提高15%，二是全生命周期的慢性病健康管理，三是提高癌症患者生存质量。因此，我们既要不断提升病人的生存率，还要重视患者的生活质量。因此，免疫治疗的介入正是基于这样的目的。
纳武利尤单抗为中国首个用于晚期胃癌一线治疗的免疫抗肿瘤药物。今年，免疫治疗在胃癌领域又取得了很多重大进展。2022年CSCO指南将纳武利尤单抗联合化疗作为PD-L1 CPS≥5人群的I级推荐（1A类证据），以及PD-L1 CPS＜5或检测不可及患者的II级推荐（1B类证据）。
Checkmate 649研究破解了中国胃癌治疗的难题，为晚期胃癌的患者带来了延长生存机会，改变了中国胃癌的治疗格局。中国亚组数据的进一步更新显示，无论是PD-L1 CPS≥5的患者还是所有随机人群，纳武利尤单抗联合化疗相较于单纯化疗，能够实现翻倍的两年生存率；缓解率明显提高，缓解持续时间也明显延长。
至于MDT诊疗模式，能够实现三个层面的获益。首先是让患者受益，通过MDT让患者得到更加规范化的治疗，进而改善患者的生存时间、生活质量。第二是让医生获益，通过MDT讨论，内外科、放疗科以及影像、病理科，甚至其他一些包括营养科室和试验科室的参与打破了单一学科的局限性，促进了医生之间的深入交流，达到相互学习、相互提高、相互促进的效果。第三是让医院获益，MDT模式能够促进医疗资源交流，扩大医院的影响力，得到社会层面的认可。
总而言之，目前中国晚期胃癌的一线治疗已正式进入免疫治疗时代，免疫方案有用于转化治疗的潜力，未来或许还会应用到新辅助治疗或辅助治疗中。MDT诊疗模式对于肿瘤患者的精准化、标准化治疗而言非常重要，值得进一步推广。此外，未来仍需探索更多更具有针对性的生物标志物，以筛选出最能从治疗中获益的患者群体。
新疆肿瘤医院消化内科主任
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专业委员会主任委员
新疆抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员会常委
中国医促会消化道肿瘤多学科(MDT)分会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
CSCO胃癌专家委员会委员
CSCO结直肠癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员
云南省肿瘤医院胃与小肠外科行政副主任
美国匹兹堡大学医学中心访问学者
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
云南省抗癌协会胃癌专业委员会常委兼秘书
云南省肿瘤医院胃肿瘤MDT协作组召集人
云南省医师协会普通外科医师分会第三届委员会常委
云南省医学会外科分会委员
中国研究型医院协会腹膜后与盆底疾病专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤热疗专业委员会云南省分会常务委员
云南省转化医学会肿瘤转移分会第一届常务委员
云南省抗癌协会腔镜与机器人专业委员会常委
云南省转化医学会消化肿瘤分会委员
云南省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
云南省抗癌协会癌症康复委员会委员
云南省抗癌协会介入学专业委员会青年委员
云南省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员
云南省医院协会整体医疗管理专业委员会委员
云南省医师协会数字化管理委员会委员
四川大学华西医院胃癌中心副主任
美国国立卫生研究院
国家癌症研究中心访问学者
中国临床肿瘤学学会(CSCO)青年专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业青年委员会委员
四川省肿瘤学会胃癌专委会副主任委员
四川省肿瘤学会胆胰肿瘤专委会常委
四川省肿瘤学会结肠癌专委会委员
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗、靶向治疗专委会委员
四川省抗癌协会大肠癌专委会青年委员会副主任委员
主要研究方向：消化道肿瘤、肿瘤微环境与免疫
主持国家自然科学基金青年、面上项目等多项国家课题
发表多篇SCI论文
1506-CN-2202313
排版编辑：Kaela
苏公网安备 32059002004080号
