中山大学肿瘤防治中心 血液肿瘤科 副主任医师，硕士生导师
广东省预防医学会血液肿瘤防治专业委员会委员
广东省医疗安全协会血液病分会委员
广东省女医师协会血液分会委员会委员
广州抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
广州健康管理学会血液病专业委员会委员
HGMWG骨髓瘤工作组成员
广东省慢淋工作组成员
目前主要从事血液肿瘤的精准诊疗及免疫代谢转化研究
近5年以第一/通讯作者（含并列）发表SCI论文20余篇，10分以上3篇，5分以上11篇；累计总影响因子120+，包括Cinical Cancer Rsearch, Leukemia, Cancer, Cancer Immunol Immunother, Therapeutic Advanves in Medical Oncology等杂志
部分研究成果曾获ASH、CSCO会议的口头汇报邀请及摘要展示
主持国自然青年基金、广东省自然科学面上基金、广州市基础与应用基础研究等项目
作为Sub-I参与多项血液肿瘤研究者发起及新药临床研究
多发性骨髓瘤（MM）作为起源于浆细胞的血液恶性肿瘤，至今仍是一种无法治愈的疾病。自20世纪80年代，自体造血干细胞移植（ASCT）技术使得MM患者的生存得以延长1,2。ASCT也被国内外指南确定为适合移植患者的标准治疗。随着新药的引入以及MM治疗模式的改变，MM的治疗疗效得到进一步提高，部分患者的生存时间甚至超过10年3,4。然而，ASCT在新药时代MM治疗中的地位也面临挑战。
仅含一种一代新药方案vs.含一种一代新药诱导+ASCT巩固
——ASCT屹立不倒
目前，一代新药诱导治疗后序贯ASCT的临床研究数据表明，ASCT治疗MM患者的无进展生存(PFS)仍有明显获益。在仅包含一种一代新药来那度胺的方案挑战ASCT获益的临床试验中，意大利的一项III期研究表明：在接受来那度胺联合地塞米松(Rd)诱导治疗的患者中，后续双移植对比美法伦、泼尼松、来那度胺（MPR）治疗6个周期，具有明显的PFS及OS获益。双移植治疗的PFS明显延长(mPFS 43 vs. 22.4个月，HR = 0.44，P < 0.001), OS亦显著改善(4年OS率：81.6% vs. 65.3%，HR = 0.55，P = 0.02)5。在欧洲骨髓瘤工作组的另一项类似III期试验中，患者在接受4个周期的Rd诱导治疗后，被随机分配到6个周期的环磷酰胺、来那度胺和地塞米松(CRd)治疗组或ASCT治疗组。结果同样支持ASCT显著优于CRd（PFS：mPFS 42 vs. 28个月，HR = 0.67，P = 0.014；OS：4年OS率 87% vs. 71%，HR = 0.51，P = 0.028)6。以上结果提示仅包含一种一代新药来那度胺的方案(Rd、MPR、CRd)仍次于目前诱导+ASCT巩固的治疗模式。而在仅包含另一种一代新药硼替佐米诱导方案的EMN02/HOVON95研究中，VCd诱导后，ASCT与VMP的对比结果，同样支持了ASCT治疗组的PFS显著改善(56.7 vs. 41.9个月，HR = 0.73，P = 0.0001)，这种改善在高危骨髓瘤中更加明显，甚至对高危骨髓瘤，双次移植可一进步改善患者的PFS。然而，在中位随访60.5个月后，ASCT仅对高危骨髓瘤患者有统计学差异的OS改善，在ITT人群中并未观察到统计学差异的获益（5年OS率: 75.1% vs. 71,6%)7。
RVd方案 vs. RVd方案诱导+ASCT巩固
——+/-ASCT引发争议
目前，两种一代新药的联合RVd方案已成为骨髓瘤一线诱导治疗的优选。那么，两种一代新药联合方案挑战ASCT的战绩又是如何呢？在IFM 2009 III期临床试验中，700名患者被随机分配到3个周期的RVd诱导治疗，序贯ASCT及2个周期的RVd巩固，或8个周期RVd的持续治疗组。两组患者均在后续接受来那度胺维持治疗1年。在中位随访44个月的第二次中期分析中，移植组显示出显著的PFS获益(mPFS：50 vs. 36个月；HR = 0.70；P < 0.001) 8。然而，中位随访89.8个月后，移植组和单纯RVd组仍分别有62.2%和60.2%的患者存活，两组的PFS2及OS并没有观察到任何统计学上的差异9。部分学者认为：这可能是因为RVd治疗组中有76.7%的患者在复发时接受了ASCT，从而导致了OS上的无差异。因此，这引发了早期移植与晚期移植之争。目前认为，在两种一代新药的联合RVd方案治疗中，尽管早期移植可能不会带来OS上的获益，但因其带来的显著PFS延长，以及可避免失去移植机会的风险，仍为大多数适合移植患者的优选。
IFM 2009 更新随访数据：尽管ASCT组仍有明显PFS获益，OS无差异。（图片来源：2022 ASCO）
但随着今年6月DETERMINATION研究的公布，这个OS上无统计学差异的解释又引起争议。DETERMINATION研究可认为是IFM2009的平行确证试验，患者在3个周期的RVd治疗后随机进入ASCT序贯2周期RVd组或5周期单纯RVd组，两组后续均继续接受R 10/15 mg/天维持治疗直至疾病进展或不耐受。在中位随访76个月时，与单纯RVd组对比，移植组的中位PFS明显延长（非移植组 vs 移植组：46.2个月 vs. 67.5个月, HR 1.53；p<0.0001）。但两组（非移植组 vs 移植组）的ORR（95.0% vs 97.5%）、≥VGPR（79.6% vs 82.7%）和≥CR（42.0% vs 46.9%）的比例相似。移植组维持治疗初始的MRD阴性率更高（移植组vs.非移植组：54.4% vs 39.8%），但两组MRD阴性患者的5年PFS率相似（移植组vs.非移植组：53.5% vs 59.2%）。这证明了骨髓瘤一线，早期ASCT的长期PFS获益及维持治疗的临床获益10。然而，移植组明显增高的毒性而OS方面没有获益同样引发了今年ASCO上对移植选择的热烈讨论（2022 ASCO LBA4）。与IFM2009不同的是，DETERMINATION研究中仅有28%的单纯RVd治疗组在复发后接受ASCT治疗，移植治疗至少影响患者3个月的生活质量，ASCT所用的大剂量马法兰同样增加了MDS/AML的风险11。更重要是，随着大量二代PI，IMids、单抗、双抗、CART的问世，早期更有效的诱导治疗（包括4药组合）可带来更深的缓解深度，持续维持可进一步加深缓解，这或许可使患者无需ASCT就达到深度缓解，而弥补与ASCT相差的长期PFS获益？
DETERMINATION研究：仅有28%的单纯RVd治疗组在复发后接受ASCT治疗，ASCT治疗组较RVd组仍仅有PFS获益，而无OS延长。（图片来源 2022 ASCO 及N Engl J Med.2022 Jun 5.doi:10.1056/NEJMoa2204925）
二代新药方案 vs. 二代新药方案诱导+ASCT巩固——弱化ASCT未来可期
随着MM治疗靶点的研发，不少二代新药陆续问世，CD38单抗在深度缓解上有更强的优势。然而，在不适合移植的人群中MAIA研究中DRd方案的MRD阴性率为31%12，ALCYONE研究中DVMP方案的MRD阴性率达28%13。而在适合移植的人群中，CASSIOPEIA研究DVTd诱导治疗后的MRD阴性率仅为9%，移植及DVTd巩固后的MRD阴性率可达34%，诱导+移植巩固后继续Dara维持的MRD阴性率为64.2%14。GRAFFIN研究中，DVRd诱导治疗后MRD阴性率为21.2%15，进一步移植及DVRd巩固结束后的MRD阴性率为50%，继续2年DR维持治疗后的MRD阴性率为64.4%16。对于高危骨髓瘤患者，MASTER研究同样提示了ASCT对越高危的患者影响越大，超高危（包含2个及以上高危细胞遗传学异常）患者ASCT前NGS MRD阴性为10%，ASCT后MRD阴性为43%17。UK OPTIMUM/MUKnine研究中，超高危/浆白患者在接受至少6疗程Dara-CVRd诱导后的MRD阴性率为41%，而ASCT100-120天后的MRD阴性率为64%18。尽管目前暂无此类含单抗类新药方案+/-ASCT的头对头探索，这些数据提示包含CD38单抗诱导治疗后仍有通过ASCT进一步加深缓解的空间，但持续治疗也可继续加深缓解，能否通过包含CD38单抗的巩固治疗替代ASCT仍值得探索。在另一项包含二代新药卡非佐米的方案作为诱导治疗的UNITO-MM-01/FORTE研究中，474名患者被随机分配为三组，分别接受以下治疗：（1）4个周期的KRd序贯ASCT及4周期KRd巩固；（2）4个周期的KCd序贯ASCT及4个周期的KCd巩固；（3）12个周期的KRd。结果显示：中位随访50.9个月后，KRd+ASCT组的中位PFS显著长于KRd12疗程组及KCd+ASCT组（mPFS分别为:未达到 vs. 55.3个月, 53个月)19。与KRd12疗程组相比，KRd-ASCT组有显著降低进展或死亡的风险(HR=0.61，p=0.0084) 19，提示目前含一种二代PI卡非佐米的治疗方案中，增加ASCT仍有明显获益。然而，另外两个治疗组的对比，KRd12疗程组和KCd-ASCT组在PFS方面无显著差异，且在获得1年持续MRD阴性的患者中，三组的PFS相似19。这意味着更有效的治疗方案可获得更深的缓解，甚至达到持续MRD阴性，可能会逐渐动摇ASCT本来坚不可摧的地位。目前，部分包含二代新药的四药联合方案，在MRD阴性率方面展示出显著的优势，在GMMG-HD7研究中，Isatuximab联合RVd方案在诱导结束时移植前的MRD阴性率甚至高达50.1%20。而在强强联手的GMMG-CONCEPT研究中，对高危患者使用Isa-KRd诱导治疗期间评估的NGF MRD阴性率亦高达61%21。使我们有足够信心对新药时代通过加深缓解弱化ASCT作用的可能性充满期待。
综上所述，基于目前多项研究中ASCT联合治疗组可带来的明显PFS获益，一线诱导后加上自体移植、巩固的治疗模式仍是适合移植患者，尤其是高危骨髓瘤患者的一类推荐。然而，随着更有效的新一代药物出现以及四药联合诱导方案的推进（如Dara-VRd、Isa-VRd或Dara-KRd、Isa-KRd或后续BCMA-ADC、甚至双抗的治疗前移），这些治疗模式可能带来更深的缓解深度，从而弱化ASCT的意义。而以MRD阴性为导向的评价标准可能为MM人群更精准的个体化治疗提供指引。
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