HER2的发现使得乳腺癌“分型而治”成为可能。曲妥珠单抗为基础的治疗是HER2+晚期乳腺癌（ABC）患者一线治疗的基础，T-DM1等新型药物可克服曲妥珠单抗耐药，这些药物使得HER2+ABC患者获益得以持续。复旦大学附属肿瘤医院陶中华教授带来一例HER2阳性乳腺癌病例，患者接受多线曲妥珠单抗为基础的治疗，复发转移后总生存期（OS）已经达到14年，是抗HER2治疗的成功病例。
复旦大学附属肿瘤医院 乳腺泌尿肿瘤内科副主任医师
中国研究型医院学会乳腺癌专委会委员
长江学术带乳腺癌联盟委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
上海市化疗质控中心专家组成员
主持国家自然科学基金项目、吴阶平基金等课题
国家“新药创制”科技重大专项技术骨干
发表文章10余篇，收录于J Exp Med、Biochim Biophys Acta Rev Cancer、Cell Death Dis、Front Oncol等杂志
授权国家发明专利2项，申请1项
Frontiers in Oncology 杂志编辑
病史简介
患者，女，56岁，停经3年，符合绝经标准。
主诉：乳腺癌术后3年，腰部不适3月。
既往治疗：2005年8月29日行右乳癌改良根治手术。术后病理：浸润性导管癌，Ⅱ级，最大径2.5 cm，腋窝淋巴结0/14，ER（+），PR （+），HER2（++），原位杂交（ISH）（+）高扩增。
术后诊断及辅助治疗：右乳癌术后 pT2N0M0 ⅡA期
术后行CEF辅助化疗6周期（环磷酰胺800 mg d1+吡柔比星60 mg d1+5-FU 750 mg d1）。当时尚未绝经，化疗后接受托瑞米芬治疗2年，自行停药。
复发转移：因腰背部不适3月余就诊，无外伤史。腰椎MRI（2008年6月）：T11/T12/L5锥体转移可能。骨ECT：T12椎体异常摄取升高，余全身未见异常摄取信号。腹部超声：肝右叶探及低回声结节，大小14×15 mm，10×11 mm，考虑转移可能。因病灶位置原因，未行活检。
诊断：乳腺癌术后pT2N0M0 IIA期，肝骨转移rTxNxM1 IV期。
解救治疗：一线治疗：2008年6月6日~2008年9月22日 TH治疗（曲妥珠单抗120 mg d1，d8，d15+多西他赛 160 mg d1，q3w），并予唑来膦酸4mg qm骨修复治疗。6周期后复查腹部超声：肝右叶病灶消失，肝左叶S8段囊性结节。2008年10月~2015年8月10日 卡培他滨+曲妥珠单抗维持治疗。期间多次腹部MRI：肝内未见病灶；骨ECT：未见异常摄取信号。胸部CT：双肺未见明显异常，T12椎体骨质密度增高。
图1.腹部及骨MRI
腹部MRI及CT ：腹部MRI提示S8段囊肿，胸部CT骨窗提示T12局灶骨质致密改变。
进展及二线治疗：胸部CT（2015年8月17日）：血管前间隙占位，包绕血管，考虑转移。PET-CT（2015年8月18日）：右侧颈部、两侧腋下、纵隔淋巴结转移可能。ECT（2015年8月17日）：全身未见异常代谢摄取信号灶。考虑PD，PFS 7年2个月。
图2.胸部CT和ECT
图3.PET-CT
2015年9月6日~2017年1月 HLX方案治疗：拉帕替尼 1250mg qd po+卡培他滨1500mg bid d1-14 q21d+曲妥珠单抗 6mg/kg d1 q3w。定期复查胸部CT提示前纵膈淋巴结逐渐缩小，至2017.1再次增大。PET-CT（2017年2月6日）：原前纵隔淋巴结较前略增大，原右侧颈部、两侧腋下淋巴结消退。
图4.二线治疗期间胸部CT
图5.PET-CT
考虑疾病全身控制良好，局部增大，可联合局部治疗。2017年3月行纵隔放疗，继续拉帕替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗。期间评估：持续部分缓解（PR）。
图6.复查胸部CT
再次进展及三线治疗：胸部CT（2018年6月8日）：前纵隔片状软组织影较前增大伴强化。PET-CT（2018年6月22日）：前纵隔血管间隙淋巴结较前缩小，仍具肿瘤活性。考虑PD，PFS 33个月。
图7.CT和PET-CT
2018年8月6日~2020年1月 来曲唑+曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗。定期复查CT至2019.11.27提示病情稳定（SD）。
图8.复查胸部CT
四线治疗：PET-CT（2020年1月13日）：纵隔淋巴结较前增大、增多，FDG代谢增高，考虑肿瘤进展。PFS 19个月。
2020年1月20日~2020年11月 氟维司群+曲妥珠单抗+吡咯替尼治疗。定期随访CT至2020.11.24病情稳定。
图9.CT随访图
五线治疗：2020年11月开始出现平卧时胸闷伴呼吸困难、心慌。PET-CT（2020年11月27日）：原纵隔多发淋巴结，部分缩小，部分同前，FDG代谢增高。新见心包积液、双侧胸腔、盆腔积液。考虑PD，PFS 10个月。
图10.PET-CT图示
2020年12月11日开始行T-DM1 200mg治疗。胸水、心包积液消失。定期胸部CT复查随访，病情稳定。胸部CT（2022年4月7日）：两上肺纵隔旁治疗后改变大致同前。前纵隔片状软组织增厚较前略好转，胸椎局部致密同前相仿。
图11.复查胸部CT
治疗全程未出现充血性心力衰竭事件。基线 LVEF 0.71，最低 0.63 （2020.09.20），末次 0.65 （2022.05.23）。proBPN 一过性升高，CTCAE 5.0 分级I级。
曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗是患者达到长期获益的基础
乳腺癌的分子分型开创了精准治疗时代。曲妥珠单抗使得HER2+乳腺癌真正开启了“分型而治”模式，使HER2+ ABC患者的预后显著改善。H0648g研究[1]显示曲妥珠单抗加入化疗可将HER2+ABC患者的中位无进展生存期（PFS）从4.6个月提高至7.4个月，中位OS从20.3个月提高至25.1个月，死亡风险显著降低20%。M77001研究[2]再次证实曲妥珠单抗的加入显著改善了HER2+晚期乳腺癌PFS（中位，11.7个月 vs 6.1个月）和OS（中位，31.2个月 vs 22.7个月）。这些研究确立了曲妥珠单抗一线治疗的标准地位。之后，CLEOPATRA研究[3]证实双靶治疗可为患者带来更大获益，目前曲妥珠单抗+帕妥珠单抗成为HER2+ABC患者的标准一线治疗模式。
曲妥珠单抗治疗进展后，T-DM1是我们当前的标准选择。对因各种原因导致药物不可及的患者来说，曲妥珠单抗的继续治疗依旧对肿瘤具有抑制作用。一项研究纳入78例曲妥珠单抗治疗进展患者，随机分为卡培他滨+曲妥珠单抗或卡培他滨单药组，结果显示两组的中位进展时间分别是8.2个月 vs 5.6个月（HR 0.69），中位OS分别是25.5个月 vs 20.4个月，证实曲妥珠单抗的持续治疗依旧可显著改善PFS和OS[4]。这一结果也在HERMINE研究中被证实。因此，对于治疗选择有限的患者，保留曲妥珠单抗，更换化疗药物是有效的治疗策略。患者在多线曲妥珠单抗等抗HER2治疗后，复发转移后的生存期达到14年，堪称生存奇迹。
T-DM1有效逆转耐药，是HER2+ABC患者的有效治疗选择
尽管曲妥珠单抗疗效显著，但是其耐药问题依旧是临床治疗中的难题，如何逆转耐药也成为不断探索的重要方向。T-DM1是一种抗体偶联药物（ADC），同时具有曲妥珠单抗的靶向作用和毒素的细胞毒作用，这种“魔法子弹”可将毒素带入肿瘤细胞内，起到精准杀伤的作用。
EMILIA研究[5]中，曲妥珠单抗+紫杉类治疗进展的HER2+ABC患者随机接受T-DM1或拉帕替尼+卡培他滨治疗，结果显示两组的中位PFS分别是9.6个月 vs 6.4个月（HR 0.65），中位OS分别是30.9个月 vs 25.1个月（HR 0.68），显著改善了曲妥珠单抗耐药患者的预后。基于此优异结果，T-DM1成为全球首个获批用于HER2+乳腺癌的ADC药物。中国也于2021年6月批准T-DM1用于HER2+ABC患者二线治疗适应证，T-DM1成为此类患者的首选二线治疗。ASCO指南也曾强调在后线的抗HER2治疗中，若前线未曾使用过T-DM1，亦应在后线治疗中优先考虑T-DM1。病例中患者接受T-DM1作为后线治疗，心包积液、胸腔积液逐渐消失，治疗已达1.5年，为患者带来了持久获益。
如今，国内外权威指南一致推荐HER2阳性晚期乳腺癌一线首选曲帕双靶+化疗方案，为晚期患者长久生存打下牢固基石。今年T-DM1的价格又大幅度降低，减轻患者的经济负担。且伴随着更多创新药物的获批上市大大提高了药物治疗的可及性，期待HER2+晚期患者能够迎来更优更久的生存希望。
[1] Slamon DJ, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001;344(11):783-92.
[2] Marty M, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005;23(19):4265-74.
[3] Swain SM, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(4):519-530.
[4] von Minchwitz G, et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a german breast group 26/breast international group 03-05 study. J Clin Oncol. 2009;27(12):1999-2006.
[5] Dieras V,et al. Trastuzumab emtansine versus Capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated Her2 Positive Advanced Breast Cancer (Emilia) : A descriptive aspect Analysis of final overall survival results from a randomised, open Phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18 (6):732-742.
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