CDK4/6抑制剂目前已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗金标准。国内外多项临床研究已经证实，它不仅使晚期患者的生存时间得到显著的延长，有效地改善了预后，提高了生存质量，更是影响了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。本文通过分享一例HR+/HER2-乳腺癌肺转移病例，患者接受一线CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗后，目前无进展生存期（PFS）超过42个月，安全性和耐受性良好，又一次向大众证实了CDK4/6抑制剂一线治疗中的不可撼动地位。
江苏省人民医院妇幼分院（江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
CSCO乳腺癌专家委员会秘书长
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
江苏省人民医院肿瘤科 住院医师
毕业于南京医科大学肿瘤学
从事乳腺癌靶向治疗耐药的临床和基础研究
主持国家自然科学基金青年基金一项、北京市希思科临床肿瘤学研究基金一项
病例介绍
基本情况
患者女，50岁，绝经前。
主诉：右乳癌术后10年余，肺转移3年余。
诊疗经过
2012年初
患者发现右乳肿块
2012-03-02
B超示：右乳外上象限可见一低回声，大小约32*17mm，考虑BI-RADS 4C；2012-03-06右乳癌改良根治术
术后病理：右乳浸润性导管癌，II级，腋窝淋巴结11枚未见癌转移；
免疫组化：ER（++）,PR（+）,HER2（-）, Ki67（约20%+）；
术后分型分期：HR+/HER2-，IIA期 (pT2N0M0 )；
2012-03-26
化疗行EC-T方案辅助治疗共8周期；
2012-09
行他莫昔芬内分泌辅助治疗，并定期复查；
2018-08
当地医院胸部CT提示肺结节；
2018-09
我院CT：右肺上叶结节灶，考虑腺癌？转移？
图1 胸部CT
2018-09-17
行“肺楔形切除术+淋巴结采样术”；
病理：（右上肺）浸润性癌，肿块大小1.2cm*0.6cm*0.4cm，切缘（-）
淋巴结（-）。
免疫组化：CK7（++），TTF-1（-），Napsin A（-），ER（90%++），
PR（90%++ ），HER2（2+ ），Ki67（70%+ ），GATA（++），
Mammaglobin（灶+），GCDFP-15（+），CK-pan（++）。
本例符合转移性腺癌，免疫表型提示乳腺来源。
FISH检测结果示：HER2基因无扩增。
2018-10
开始“哌柏西利+来曲唑+OFS”治疗至今；病情评估无进展。
2022-04
该患者的无进展生存期（PFS）超42个月，
治疗期间发生II度中性粒细胞降低、白细胞降低，经对症治疗后均好转；
未发生≥3级不良事件，总体安全性可控。
图2.患者定期复查胸部CT
专家点评
这是一例绝经前女性，2012年初诊为pT2N0M0，Luminal 型乳腺癌，在经历规范手术、术后他莫昔芬辅助治疗后出现复发，他莫昔芬辅助治疗时间为6年。2018年8月当地医院CT提示患者右上肺结节，转移灶排带，后于我院行“肺楔形切除术”，术后病理提示该病灶属于转移性腺癌，免疫表型提示乳腺来源，属于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。鉴于该肿瘤进展相对缓慢，无内脏危象，故一线治疗方案首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。患者治疗期间不良反应轻微可控，目前其PFS超过42个月。
1. HR+/HER2-晚期乳腺癌内脏转移患者预后不佳，CDK4/6抑制剂哌柏西利一线联合治疗突破生存瓶颈
乳腺癌是全球女性最常见的癌症，也是女性癌症死亡的主要原因。据一项法国的回顾性研究显示，大约52.2%的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者伴有内脏转移，22%存在肺转移[1]。而英国一项回顾性研究中[2]，入组了196例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，内脏转移患者和非内脏转移患者的中位OS分别为22.8个月和36.9个月，证实内脏转移患者预后更差。此外，SEER数据库中纳入2010-2013年诊断的4932例MBC, 其中HR+/HER2-乳腺癌占48%，分析显示，与仅骨转移相比，其他不同部位内脏转移（肝、肺、脑）患者的OS和BCSS（乳腺癌特异性生存期）均更差[3]，以肺转移患者的OS为例，1年生存率为63.4%，2年生存率为43.9%，中位生存时间为20个月。
目前针对HR+/HER2-乳腺癌内脏转移患者的治疗手段主要有两种，一是一线首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，二是一线首选化疗。目前，NCCN以及CSCO等指南明确推荐对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，除了发生内脏危象，均推荐一线首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，并拥有充分的循证医学证据。
在PALOMA-1研究的80例内脏转移患者中[4, 5]，哌柏西利联合治疗组的中位PFS为12.8个月，而内分泌单药组的中位PFS仅为7.4个月，同时联合组的疾病进展风险下降了45%。在后续的PALOMA-2研究中，哌柏西利联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组患者的中位PFS分别为27.6个月和14.5个月，风险比为0.56，在324例内脏转移患者的PALOMA-2研究中[6, 7]，哌柏西利联合治疗组的中位PFS为19.3个月，较内分泌单药组延长近7月余，同时联合组疾病进展风险下降37%。在亚组分析中，肺转移患者可从哌柏西利联合AI治疗中得到显著的PFS获益，且疾病进展风险降低了41%。根据2021 SABCS发布的P-REALITY的亚组分析显示[8]，哌柏西利+AI方案在肝转移和肺转移总体患者中的真实世界无进展生存期（rwPFS）达16.1个月，OS显著延长，较AI单药治疗的疾病进展风险下降和死亡风险分别下降44%和42% 。在肺转移患者中联合治疗组的rwPFS达16.5个月，中位OS仍未达到，疾病进展风险下降48%，死亡风险下降40%。由此可见，肺转移患者可以从哌柏西利+AI治疗中获得明显获益。而目前其他CDK4/6抑制剂暂无针对肺转移的相关数据报告。
在我中心的回顾性分析中，纳入了2018年5月至2020年1月接受哌柏西利联合内分泌治疗的激素受体阳性复发转移性乳腺癌患者。51名接受一线或二线及以上哌柏西利治疗的患者中，HR+乳腺癌患者一线接受哌博西利联合方案治疗的CBR达83.3%，这与PALOMA-2研究结果一致。此外，本研究中一线患者的中位PFS尚未达到，更好的临床结局与免疫组化（再）确认距离用药时间较近（＜3months vs ≥3months，P=0.028；＜6months vs ≥6months，P=0.046）、非肝转移（P=0.001）相关，但与ER/PR百分比、Ki-67指数、体重，及一/二线患者的前序化疗用药无关。由此可见，在中国的真实世界研究中，哌柏西利联合内分泌治疗激素受体阳性复发转移性乳腺癌疗效再次得到肯定。
这例患者为绝经前女性，合并肺转移，接受哌柏西利联合内分泌治疗后，病灶明显缩小，目前仍在持续治疗和获益中。再次肯定了哌柏西利出色的疗效。
2.安全可控，耐受性佳，哌柏西利为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供治疗优选
针对晚期乳腺癌患者，如何维持患者生活质量，降低毒副反应性亦是我们临床医生关注的重点，在3种CDK4/6抑制剂中，哌柏西利不良反应单一且易于管理，主要不良事件为中性粒细胞减少和白细胞减少[9]。但是哌柏西利引起骨髓抑制与传统化疗不同，从机制而言，可引起细胞周期阻滞而非细胞凋亡，停药后恢复快，对患者的生活质量影响相对较小。Young-PEARL研究[10]是一项仅在绝经前女性患者中评估CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗对比单药卡培他滨治疗的研究，结果显示，哌柏西利联合内分泌治疗组的疗效显著优于卡培他滨，在毒副反应方面，哌柏西利组的3级及以上的常见不良反应主要为中性粒细胞减少，而卡培他滨组3级及以上的常见不良反应为手足综合症、腹泻、乏力以及贫血，但化疗组的严重不良事件发生率和停药率均显著高于哌柏西利联合内分泌治疗组。因此，患者在接受哌柏西利治疗的过程中，他们的健康状态和功能症状均能维持较好的评分，生存质量得到充分保障。总体而言哌柏西利的副反应是耐受可控的，对患者生存质量影响较小。与其他CDK4/6抑制剂相比，以另一种CDK4/6抑制剂阿贝西利为例，其最常见的不良反应为腹泻，严重影响患者的生活质量和治疗依从性，而哌柏西利无腹泻等消化道不良反应，保证了患者的持续临床获益。此外，其他CDK4/6抑制剂还可导致深静脉血栓、心脏毒性及肝毒性等相关不良事件，日常管理中需要定期监测，相对繁琐，而哌柏西利通常仅需监测血常规这一项指标，对于伴有心血管风险、肝功能异常的患者，哌柏西利仍然适用。本例患者在一线哌柏西利联合内分泌治疗的过程中，未曾出现严重的不良反应，耐受性佳，实现了长期治疗的安全性，同时也保障了患者治疗过程中的依从性和生活质量。
本例HR+/HER2-乳腺癌肺转移患者，一线接受哌柏西利联合内分泌治疗后，PFS超过42个月，同时患者未发生严重的不良反应，保证了患者的生活质量，再次证实了哌柏西利在无内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗地位，哌柏西利开创了HR+/HER2- 晚期乳腺癌治疗的新格局，为广大乳腺癌患者带去生机。
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[8]. Brufsky A, et al. 2021SABCS. Post P1-18-20
[9]. Rugo, H.S., et al., Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat, 2019. 174(3): p. 719-729.
[10]. Park, Y.H., et al., Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2019. 20(12): p. 1750-1759.
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