MCD亚型弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）整体预后较差，5年OS仅为26%1。MCD亚型DLBCL具有MYD88突变和CD79B突变等，依赖于BCR信号通路激活下游信号通路2。BTK是BCR信号通路中的关键分子，是清晰的治疗靶点，BTK抑制剂通过不可逆抑制BTK活性，进而抑制BCR信号通路的激活达到治疗效果3。研究提示，MCD亚型DLBCL患者应用BTK抑制剂可显著获益4。在BTK抑制剂中，奥布替尼激酶选择性更高，对ITK没有明显的抑制作用，不影响利妥昔单抗的ADCC效应5，可作为联合治疗的优势选择。
本文病例为：“含奥布替尼方案一线联合治疗MCD亚型DLBCL一例”：
· 患者以“右侧腹股沟肿物”为初始表现，诊断(中枢、胸膜侵犯)弥漫大B细胞淋巴瘤IVA期
· OR-CDOP 6个疗程
· 疗效评价：中枢病灶CR，外周病灶PR
江西省肿瘤医院淋巴血液肿瘤科副主任、二病区主任
MD.安德森癌症研究中心高级访问学者
中华中医药学会血液病分会委员
江西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青委会主任委员
江西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
江西省研究型医学学会血液病分会副主任委员
江西省整合医学学会血液分会副主任委员
江西省抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委
江西省血液学会委员
江西省“百人远航”计划人才，2015年10月至2017年5月
含奥布替尼方案一线联合治疗MCD亚型DLBCL一例
【患者，男，61岁，糖尿病史2年余】
2021-07
因“发现右侧腹股沟肿物半月”入院。
病例简介
2021-07 全身PET-CT
双侧锁骨上窝、纵隔1、 2、 3、 4、 5、 7区、右肺门、 右侧内乳、右侧横膈前方、贲门旁、右肝膈肌脚、腹膜后、双侧髂血管旁及右侧腹股沟区多发大小不等淋巴结；
右侧第9-10肋间隙水平后缘胸膜增厚；
FDG显著高代谢，考虑符合淋巴瘤;
肝脏血池 SUVmax 3.1；纵隔血池 SUVmax 2.3。
图1 全身PET-CT
2021-07 头颅PET-CT
顶部大脑镰FDG高代谢，考虑淋巴瘤侵犯可能性大
图2 头颅PET-CT
2021-07 头颅MRI平扫+增强
上矢状窦后部异常信号，考虑淋巴瘤侵犯可能。
图3 头颅MRI平扫+增强
2022-07 右腹股沟淋巴结组织活检
病理报告示：弥漫性大B细胞性淋巴瘤，非生发中心来源。
免疫组化染色示肿瘤细胞： CD20（+），PAX-5（+），bcl-2（+），bcl-6（-），c-myc（+40%），CD10（-），CyclinD-1（部分+），Ki-67（+90%）。
2021-07 DLBCL二代测序
检测报告示：分子分型为MCD亚型
突变基因：检出ETV6、TET2、TP53、ATM、CD79B、MYD88、PRDM1、CCND1、KIT基因发生突变；其中一级变异包含：ETV6、TET2、TP53
· 血常规、肝肾功能、凝血五项、肝炎系列未见异常。
· 葡萄糖 10.5mmol/L， LDH 322U/L↑， EBV-DNA阴性。
· 骨髓、流式、活检未见肿瘤侵犯。
诊断
· 弥漫大B细胞淋巴瘤
non-GCB ，双表达，IVA期，IPI 4分
· 分子分型
MCD亚型
方案选择
MCD亚型DLBCL依赖于BCR信号通路的长期激活，考虑加入作用于BCR信号通路的BTK抑制剂；
奥布替尼不抑制ITK，不影响利妥昔单抗的ADCC效应。
治疗过程
2021-07至2021-12 OR-CDOP*6：
奥布替尼150mg po qd；利妥昔单抗600mg ivgtt d0；CTX 1.1 iv d1； VCR 2mg iv d1； PLD 50mg ivgtt d1; PDN 100mg po d1-5；
鞘内预防化疗2次：MTX 10mg; Ara-C 50mg; DXM 10mg。
毒副反应：骨髓抑制II度（粒细胞减少）， 腹泻2-3级，无感染、出血、心脏毒性事件。
2021-11-01 脑脊液检查+胸腹部CT疗效评价：
中枢病灶CR，外周病灶PR。
图4 2021-11-01 脑脊液检查VS治疗前
11-01胸腹部CT示:腹腔、腹膜后未见肿大淋巴结，右侧腹股沟肿大淋巴结较前明显缩小，大小约1.3×1.0cm。
图5 2021-11-01 胸腹部CT VS治疗前
2022-01-10 头颅MRI平扫+增强：
复查疗效CR，拒绝ASCT，口服奥布替尼维持治疗。
图6 2022-01-10头颅MRI平扫+增强
颅脑MRI增强检查所见: “DLBCL中枢侵犯化疗后“：与2021年11月1日MRI比较，原上矢状窦后部T1W|稍低、T2W|稍高信号、不均匀轻度强化结节影现未见明确显示:双侧大脑白质区散在点状、斑片状T2Flair高信号影、额顶部头皮下脂肪信号结节影较前相仿，脑室、脑沟、脑池稍增宽，中线结构居中，胼胝体、垂体、视交叉、鼻咽未见明确异常，颅骨骨质未见明显破坏征象:所示右侧乳突气房内T2WI高信号影同前。
检查结论/诊断：“DLBCL中枢侵犯化疗后”，脑内未见新增病灶病变；
图7 2022-1-11 腹部CT平扫加增强、胸部CT平扫
淋巴瘤治疗后复查所见:与2021年10月29日腹部CT片比较，肝硬化改变、肝顶部高密度结节、食管胃底静脉曲张、脾稍大较前相仿，腹盆腔新增中少量积液，网膜、系膜絮状增厚。右腹股沟区结节较前相仿，大小约1.5cmx2.0cm，病灶呈轻中度强化，皮下少许条索影同前；前列腺点状高密度影同前，脾、胰、肾及膀胱未见明显异常密度灶及强化灶，腹膜后、左腹股沟区小结节同前。与2021年11月22日胸部CT片比较，两上肺斑片状淡薄影基本吸收:右中叶、两下叶新增多发斑片影:双侧胸腔新增少量积液:纵隔内未见明显肿大淋巴结，心膈影属正常范围。
淋巴瘤治疗后复查结论/诊断:1.腹盆腔新增中少量积液，网膜、系膜增厚。2.两上肺斑片影基本吸收，右中叶、两下叶新增炎性病变:双侧胸腔新增少量积液，腹沟的肿块和腹膜后的淋巴结没有明显的增大。
病例总结
MCD亚型主要起源于ABC亚型，是DLBCL主要的分子亚型之一，其预后较差，有必要在基础免疫化疗治疗下加入靶向药物治疗。遗传学通路分析表明，MCD亚型和BN2亚型DLBCL与“慢性活化型”BCR信号通路有关，而该通路与疗效欠佳有关。BTK抑制剂不可逆抑制BTK的活性，进而抑制BCR信号通路的激活，从而抑制肿瘤B细胞的恶性增殖并诱导细胞凋亡，达到此类患者的治疗目的。BTK抑制剂+R-CHOP疗效肯定，安全性较好，是提高特殊亚型初治DLBCL患者疗效的方式。BTK抑制剂中，奥布替尼具有最佳激酶选择性以及高BTK结合效能，实现卓越的疗效及安全性，可成为联合治疗的最佳配伍之选。
双跃荣教授点评
主任医师、教授、研究生导师
江西省肿瘤医院淋巴血液肿瘤科主任
江西省抗癌协会淋巴瘤专委会主委
江西省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委
江西省医学会血液学分会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤化疗专委会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
该患者情况复杂，治疗难度较大。得益于R-CHOP+奥布替尼的治疗方案，患者达到CR，取得了非常好的疗效。遵循个体化治疗原则，对于年轻、耐受性好的高危患者，应该考虑积极的治疗方案，如自体干细胞移植；对于老年、身体机能差的高危患者，考虑维持治疗。对于中枢神经系统淋巴瘤的治疗，目前仍以高剂量MTX为基础方案，奥布替尼中枢渗透性好，是否可作为替代方案，需要考虑患者的经济承受能力，尤其是长期经济承受能力。如果经济承受能力足够，对于这类患者，奥布替尼可能是一个理想的治疗选择。
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2. Wright et, al. Cancer Cell. 2020 Apr 13;37(4):551-568.e14.
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5. Hui Yu, et al. Mol Ther Oncolytics. 2021 Apr 3;21:158-170.
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