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刘子玲教授：精准化、精细化，晚期肺癌治疗两手抓

2022年07月02日

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现引领驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗十余年，与传统的化疗相比，靶向治疗在晚期NSCLC中的有效率更高，不良反应更小，治疗后，患者的无疾病进展生存时间更长。然而，在临床实践过程中，不论是一线治疗患者筛选、序贯顺序、耐药后治疗选择等都仍存在一系列问题亟待解决。在此，【肿瘤资讯】特邀吉林大学第一医院刘子玲教授为大家进行相关问题解读。

刘子玲

教授、博士生导师

吉林大学第一医院肿瘤中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
北京希思科临床肿瘤学研究基金会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）罕见肿瘤专家委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委
白求恩精准研究会转化医学分委会副主任委员
吉林省研究型医院泌尿生殖系统肿瘤专业委员会主任委员
吉林省研究型医院女子肿瘤专业委员会主任委员
吉林省老年学学会老年肿瘤专业委员会副主任委员
吉林省研究性医院学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员
现代妇产科进展杂志编委

21L858R突变晚期NSCLC患者，达可替尼治疗可带来更多获益

刘子玲教授：当前，靶向治疗新药层出不穷，让临床医生有了更多的选择，但是，如何优中选优，使患者获得更长存活时间成为临床思考的一个重要问题。现在对于具备驱动基因突变肺癌的治疗，不仅要求精准，还要求精细。

虽然19Del和21L858R都属于EGFR突变，但是，两者存在两大方面的不同：其一，分子结构不同，21L858R突变相比19Del的磷酸化程度更高，使其相比19Del对EGFR TKI的反应性稍差，预后也更差；其二，突变患者的临床特征不同，21L858R突变相比19Del的共突变发生几率更高，这在一定程度上亦影响了21L858R突变患者对于EGFR TKI的敏感程度。

基于19Del和21L858R的不同，在进行一线治疗方案的选择时，也就存在着差异。对于具备19Del 突变的患者和21L858R突变的患者，在进行一线治疗选择时，应分别优先使用19Del 突变敏感和21L858R突变敏感的一、二代靶向治疗药物。在这些一、二代靶向治疗药物一线治疗出现耐药之后，可以序贯三代EGFR-TKI，甚至是第四代的EGFR-TKI。

二代EGFR TKI达可替尼的出现，使21L858R突变的晚期NSCLC患者有了可选择的一线治疗药物，根据ARCHER1050研究^［1］可知，二代EGFR TKI达可替尼给EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来的获益优于一代，亦是目前医保目录中，能够给患者带来最长无疾病进展生存（PFS）时间和总生存（OS）时间的EGFR TKI。该药物在21L858R突变人群中的相关数据颇为亮眼，达可替尼组中位OS长达32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降了33.5%（HR=0.665，双侧P=0.0203）。该研究结果证实了达可替尼是唯一在21L858R突变人群治疗中得到OS获益的二代EGFR TKI，而在未来在临床实践中，对于21 L858R突变的晚期NSCLC患者，亦将优先推荐选择达可替尼进行治疗。在安全性方面，达可替尼在以30mg为起始治疗剂量之后，毒副反应亦属于可控范围之内。

EGFR TKI序贯治疗策略制定，追求更长序贯

刘子玲教授：众所周知，所有EGFR TKI在使用之后，都会出现耐药，因此，不仅在使用EGFR TKI的时候要精准和精细，在EGFR TKI出现耐药之后的序贯治疗策略的制定上，亦要讲求精准和精细。

相比“3+X”的序贯治疗模式，“2+3+X”的治疗模式，存在三大优势：其一，二代耐药后多为靶内突变，而三代耐药后靶外突变较多，且难以检测；其二，二代耐药后更有机会序贯靶向治疗，三代耐药后续治疗以化疗为主；其三，以二代药物作为起始治疗，患者具备更多的序贯靶向治疗机会，而且，真实世界的研究结果表明，“2+3”的治疗模式可以给患者带来长达52.6个月的超长生存，而3+X“方案仅能给此类患者带来38.6个月的OS。

未来已来，靶向治疗领域的发展方向

刘子玲教授：虽然，TKI仍然在不断迭代，但是，耐药依旧是治疗过程中难以避免的问题。因此，未来在靶向治疗领域，一方面，需要不断的进行新一代药物的研发，尽可能的对于前代TKI耐药位点进行覆盖，例如：第四代的EGFR-TKI，使得一线治疗使用一、二代EGFR-TKI治疗的患者，可以序贯第三代，进而有机会序贯第四代药物进行治疗，增加治疗机会；另一方面，需要对TKI耐药机制进行深度挖掘，从而探索可能的联合治疗手段，以期能够尽可能的延长至耐药时间，让患者得到更长久的疾病控制。

参考文献

1. Cheng Y, Mok TS, Zhou X, Lu S, Zhou Q, Zhou J, Du Y, Yu P, Liu X,Hu C, Lu Y, Zhang Y, Lee KH, Nakagawa K, Linke R, Wong CH, Tang Y, Zhu F, Wilner KD, WuY-Long, Safety and efficacy of first-line dacomitinib in Asian patients with EGFRmutation-positive non-small cell lung cancer: results from a randomized, open-label, phase 3trial (ARCHER 1050), Lung Cancer (2021), doi: https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2021.02.025

责任编辑：Echo
排版编辑：tay