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杨镇洲教授：三代ALK-TKI震撼来袭，超长PFS驭领NSCLC治疗新格局

2022年06月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

素有“钻石突变”之称的ALK阳性非小细胞肺癌因其超长生存期备受众人瞩目，但一代TKI血脑穿透性弱，二代TKI又容易发生耐药突变，其临床诊疗依然挑战重重。2022年4月，第三代ALK-TKI洛拉替尼震撼上市，又将带来怎样的风云变幻？【肿瘤资讯】特别邀请到重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心杨镇洲教授，就ALK阳性晚期非小细胞肺癌临床诊疗现状及前景进行分享。

杨镇洲

教授

教授、主任医师，博士研究生导师
重庆医科大学附属第二医院肿瘤中心主任

重庆英才·创新领军人才
重庆市肿瘤放射治疗学学术技术带头人
中国抗癌协会放射防护专委会常务委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员
中国研究型医院学会放射治疗学专业委员会鼻咽癌学组委员
重庆市中西医结合分子靶向治疗专委会主任委员

三代同堂剑指钻石靶点，超长生存令人惊艳

杨镇洲教授：自2022年4月第三代ALK-TKI洛拉替尼在国内获批后，目前对于ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗拥有了一代、二代和三代药物。ALK阳性之所以被称为“钻石靶点”，不仅是因为其突变的发生率较低（3%~7%）^[1]，更重要的是患者往往可以从ALK-TKI的使用中获益。在真实世界研究中，应用克唑替尼治疗耐药后序贯其他ALK-TKI治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者总生存时间（OS）可以达到7年以上^[2]，而最新获批的洛拉替尼在临床研究中随访时间为36.7个月，目前无进展生存期（PFS）仍然未达到，3年PFS率高达63.5%^[3]。如此惊艳的数据在传统的非ALK阳性肺癌治疗中令人难以想象。

但是ALK-TKI在实际临床诊疗中依然存在用药后进展的问题，特别是一代和二代药物。例如，一代ALK-TKI克唑替尼血脑屏障透过率较低，仅为0.26%^[4]，因而容易发生脑转移。而二代ALK-TKI在长时间应用后也容易产生耐药突变，诸如1156Y、I1171N/S/T、L1196M、G1202R、G1269A等都是常见突变位点。此时如果需要序贯其他药物，还需要再进行一次基因检测，这对于患者而言就会产生额外的费用，并且取组织也存在一定难度，患者的依从性可能相对较差。此外，在用药选择也依然是临床上的难题。最新获批的洛拉替尼可以同时抑制上述几种位点，可以说是一个值得考虑的选择。

头对头比较实力彰显，第三代ALK-TKI震撼来袭

杨镇洲教授：对于临床医生而言，前沿的临床研究非常值得关注。CROWN研究是一项对比洛拉替尼与当前指南推荐的ALK 阳性非小细胞肺癌一线用药克唑替尼的头对头研究。从今年美国癌症研究协会年会（2022 AACR）上公布的最新结果来看，我非常期待未来洛拉替尼在临床上的使用，特别是一线治疗的使用。

CROWN研究更新结果显示^[3]，一线使用洛拉替尼独立评审评估的3年PFS率达到63.5%，HR为0.27，换言之，相对于克唑替尼，洛拉替尼可降低疾病进展风险73%。目前试验组的中位PFS尚未达到，而这一数据已经超过了目前所有上市的ALK-TKIs。其次，如果一线应用洛拉替尼则不容易诱导耐药，并且可以显著延长患者的生存期，提高患者生活质量。目前洛拉替尼的一线应用数据已经比较完善，3年PFS率达到了63.5%，可有效阻止疾病进展。除外优异的疗效，在不良事件发生率上，洛拉替尼也整体可控，其在一线治疗中因不良事件而永久停药的发生率仅约为7.4%。这一数据相比较其他ALK-TKI而言又是一个不错的成绩。

总体而言，从疗效、耐药性、不良反应发生率等三个方面而言，洛拉替尼一线应用将会给患者带来显著的获益。

洛拉替尼风骚独领，开创ALK+治疗新格局

杨镇洲教授：基于优秀的临床研究数据，洛拉替尼目前已经在国内上市，这为ALK阳性非小细胞肺癌患者又带来了一个新选择。作为第三代ALK-TKI，洛拉替尼不仅拥有极强的血脑屏障穿透能力，其血脑屏障穿透率最高可达到96%^[5]，很好地弥补了克唑替尼的缺陷。同时，洛拉替尼还可以克服二代ALK-TKIs应用后产生的多种耐药突变，在序贯用药中可使患者持续从治疗中获益[6]。此外，洛拉替尼在CROWN研究中表现优异，在安全性有保证的前提下，洛拉替尼可以达到36个月以上的中位PFS，相信在试验成熟以后会得到更惊艳的数据，这提示着洛拉替尼应用于ALK阳性非小细胞肺癌一线治疗可以取得更大的获益。相信洛拉替尼会在未来的ALK阳性非小细胞肺癌治疗中，无论是一线还是后线，都将占据不可忽视的一席之地，也期待洛拉替尼可以早日进入医保，惠及更多民众。

参考文献

[1] Sullivan I, Planchard D. ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: the latest evidence and developments.[J]. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2016, 8(1):32.

[2] Duruisseaux M，Besse B，Cadranel J，et al. Overall survival with crizotinib and next-generation ALK inhibitors in ALK-positive non-small-cell lung cancer (IFCT-1302 CLINALK):a French nationwide cohort retrospective study[J]. Oncotarget,2017,8(13):21903-21917.

[3] Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223.

[4] Costa DB, Kobayashi S, Pandya SS, et al. CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib. J Clin Oncol. 2011;29(15):e443–e445.

[5] Shaw A T , Bauer T M , Marinis F D , et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020(21).

[6] Lin J J , Riely G J , Shaw A T . Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(2):137-155.

PP-LOR-CHN-0135

到期日：2024-6-24

责任编辑：Echo
排版编辑：YLL